用于治疗杜尔雷斯综合征的磷酸二酯酶10抑制剂的用途的制作方法

背景技术：

1、杜尔雷斯综合征(tourette syndrome)(ts)为一种其特征为抽动的神经系统障碍，抽动为不由自主的发声或重复性、无目的运动。据估计，多达200,000美国人患有最严重的ts形式，并且100名美国人中不下于一人表现出较轻微而不太复杂的ts症状，可能包括慢性运动性或发声性抽动(nih handbook on tourette syndrome(2012))。据估计，美国年龄为6-17岁儿童的ts患病率为0.3％，尽管有迹象这可能低估了其患病率(cohen s等人.neurosci biobehav rev.37(6):997-1007(2013))。

2、目前没有对所有ts患者有帮助的药物。尽管神经安定药物(即抗精神病药)对一些患者的抽动治疗有效，但这些药物与显著的副作用相关，而且它们不会完全消除抽动症状。另外，与ts相关的神经行为障碍(比如adhd)的治疗可能是复杂的，因为一些用于治疗adhd的药物在ts患者中为禁忌的(参见prescribing information for ritalin)(2013)。

3、因此，存在着开发用于包括抽动和神经行为障碍在内的ts症状谱的新治疗的尚未得到满足的需求。

技术实现思路

1、在一方面，本文提供治疗杜尔雷斯综合征的方法，方法包括施用给需要其的受试者含有治疗有效量的治疗剂或其药学上可接受的盐的组合物，其中治疗剂为式i化合物：

2、

3、在某些实施方案中，受试者基于耶鲁综合抽动严重程度量表(yale global ticseverity scale)具有总抽动得分为至少22。

4、在另一方面，本文提供治疗杜尔雷斯综合征的方法，方法包括施用给需要其的受试者含有治疗有效量的治疗剂或其药学上可接受的盐的组合物，其中受试者基于耶鲁综合抽动严重程度量表具有总抽动得分为至少22，并且治疗剂为式i化合物：

5、

6、在某些实施方案中，受试者先前已施用另外的杜尔雷斯综合征疗法。在某些实施方案中，先前施用另外的杜尔雷斯综合征疗法为施用匹莫齐特、氟哌啶醇或阿立哌唑。在某些实施方案中，先前施用另外的杜尔雷斯综合征疗法为施用精神兴奋药(例如哌甲酯、右旋苯丙胺或利右苯丙胺)或α2肾上腺素能受体拮抗剂(例如阿替美唑、依法克生或咪唑克生)。

7、在某些实施方案中，施用治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐，包括施用约2.5mg-约5mg的式i化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐每天施用一次。在某些实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐口服施用。在某些实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐作为单位剂量施用。

8、在某些实施方案中，式i化合物以游离碱形式施用。在某些实施方案中，式i化合物以药学上可接受的盐的形式施用。

9、在另一方面，本文提供治疗杜尔雷斯综合征的方法，方法包括施用给需要其的受试者含有治疗有效量的磷酸二酯酶10(pde10)抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物，其中pde10抑制剂为式i的化合物：

10、

11、在某些实施方案中，受试者患有注意力缺陷多动障碍(adhd)。在某些实施方案中，受试者没有adhd。在某些实施方案中，受试者患有强迫性障碍(ocd)。在某些实施方案中，受试者没有ocd。

12、仍然在本发明范围内的为式i化合物的固体形式：

13、

14、其中固体形式为式i化合物的游离碱的结晶固体，并且通过差示扫描量热法(dsc)，结晶固体的熔点为约210-214℃(例如约210℃、约211℃、约212℃、约213℃或约214℃)。

15、在一些实施方案中，上述固体形式为具有基本上如图1所示的x射线粉末衍射(xrpd)图的式i的游离碱的结晶固体。

16、在一些实施方案中，上述固体形式为具有基本上如图2所示的dsc图的式i的游离碱的结晶固体。

17、本发明还涵盖治疗杜尔雷斯综合征的方法，方法包括施用给需要其的受试者含有治疗有效量的式i化合物的游离碱的结晶固体的组合物：

18、

19、其中通过dsc结晶固体的熔点为约210-214℃。

20、在一些实施方案中，上述方法包括具有基本上如图1所示的x射线粉末衍射(xrpd)图的式i的游离碱的结晶固体。

21、在一些实施方案中，上述方法包括具有基本上如图2所示的dsc图的式i的游离碱的结晶固体。

1.一种治疗杜尔雷斯综合征(tourette syndrome)的方法，所述方法包括施用给需要其的受试者含有治疗有效量的治疗剂或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述治疗剂为式i化合物：

2.权利要求1的方法，其中所述受试者在治疗开始时基于耶鲁综合抽动严重程度量表具有总抽动得分为至少22。

3.一种治疗杜尔雷斯综合征的方法，所述方法包括施用给需要其的受试者含有治疗有效量的治疗剂或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述受试者在治疗开始时基于耶鲁综合抽动严重程度量表具有总抽动得分为至少22，并且所述治疗剂为式i化合物：

4.权利要求1-3中任何一项的方法，其中所述受试者先前已施用另外的杜尔雷斯综合征疗法。

5.权利要求4的方法，其中所述先前施用另外的杜尔雷斯综合征疗法为施用匹莫齐特、氟哌啶醇、阿立哌唑、哌甲酯、右旋苯丙胺、利右苯丙胺、阿替美唑、依法克生或咪唑克生。

6.权利要求5的方法，其中施用包括施用式i化合物或其药学上可接受的盐每天一次。

7.权利要求5的方法，其中施用包括口服施用式i化合物或其药学上可接受的盐。

8.权利要求5的方法，其中施用包括作为单位剂量施用式i化合物或其药学上可接受的盐。

9.权利要求1的方法，其中施用包括以其游离碱形式施用式i化合物。

10.权利要求1的方法，其中施用包括以其药学上可接受的盐的形式施用式i化合物。

11.一种治疗杜尔雷斯综合征的方法，所述方法包括施用给需要其的受试者含有治疗有效量的磷酸二酯酶10(pde10)抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述pde10抑制剂为式i的化合物：

12.权利要求1-11中任何一项的方法，其中所述组合物包含作为唯一活性剂的式i化合物或其药学上可接受的盐。

13.权利要求1-11中任何一项的方法，其中所述组合物包含与另外的活性剂组合的式i化合物或其药学上可接受的盐。

14.权利要求13的方法，其中其他活性剂为奥氮平或利培酮。

15.权利要求1-14中任何一项的方法，其中所述组合物包含选自甘露醇、微晶纤维素、淀粉乙醇酸钠、蔗糖单棕榈酸酯、羟丙基甲基纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酰富马酸钠的非活性剂。

16.权利要求1-15中任何一项的方法，其中施用包括以胶囊剂施用式i化合物或其药学上可接受的盐。

17.权利要求16的方法，其中所述胶囊壳由明胶、二氧化钛、氧化铁红和氧化铁黄组成。

18.权利要求16的方法，其中所述胶囊剂包含约1mg-约10mg的式i化合物或其药学上可接受的盐。

19.权利要求18的方法，其中所述胶囊剂包含约2.5mg-约5mg的式i化合物或其药学上可接受的盐。

20.权利要求1-19中任何一项的方法，其中施用包括每天一次以约2.5mg-约5mg的量施用式i化合物或其药学上可接受的盐。

21.权利要求1-19中任何一项的方法，其中施用包括每天一次以约5mg-约15mg的量施用式i化合物或其药学上可接受的盐。

22.权利要求21的方法，其中施用包括每天一次以约5mg、约7.5mg、约10mg、约12.5mg或约15mg的量施用式i化合物或其药学上可接受的盐。

23.权利要求1-22中任何一项的方法，其中施用包括以立即释放制剂施用式i化合物或其药学上可接受的盐。

24.权利要求1-22中任何一项的方法，其中施用包括以延长释放制剂施用式i化合物或其药学上可接受的盐。

25.权利要求1-24中任何一项的方法，其中施用全天保持疗效。

26.权利要求1-25中任何一项的方法，其中所述受试者患有注意力缺陷多动障碍(adhd)。

27.权利要求1-25中任何一项的方法，其中所述受试者没有adhd。

28.权利要求1-25中任何一项的方法，其中所述受试者患有强迫性障碍(ocd)。

29.权利要求1-25中任何一项的方法，其中所述受试者没有ocd。

30.一种治疗杜尔雷斯综合征的方法，所述方法包括施用给需要其的受试者含有治疗有效量的治疗剂或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述受试者在治疗开始时基于耶鲁综合抽动严重程度量表具有总抽动得分为至少22，并且所述治疗剂为式i化合物：

31.一种式i化合物的固体形式：

32.权利要求31的固体形式，其中所述结晶固体具有基本上如图1所示的x射线粉末衍射(xrpd)图。

33.权利要求31的固体形式，其中所述结晶固体具有基本上如图2所示的dsc曲线图。

34.权利要求31-33中任何一项的固体形式，其中所述结晶固体以约1mg-约10mg的量存在于胶囊剂中。

35.一种治疗杜尔雷斯综合征的方法，所述方法包括施用给需要其的受试者含有治疗有效量的式i化合物的游离碱的结晶固体的组合物：

36.权利要求35的方法，其中所述结晶固体具有基本上如图1所示的xrpd图。

37.权利要求35的方法，其中所述结晶固体具有基本上如图2所示的dsc曲线图。