用于治疗伴有肝损伤的糖尿病的葡糖激酶激活剂的制作方法

本文提供了用葡糖激酶激活剂(gka)治疗、预防或改善肝损伤受试者中葡糖激酶-介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法。本文还提供了用gka治疗、预防或改善肝损伤受试者中糖尿病的一种或多种症状的方法。另外，本文提供了用gka治疗、预防或改善慢性肝病的一种或多种症状的方法。

背景技术：

1、糖尿病是全世界的主要健康问题。2019年，全世界有接近5亿人患有糖尿病。idfdiabetes atlas；第9版；international diabetes federation；2019。2型糖尿病(t2dm)是非胰岛素依赖型糖尿病，占全世界糖尿病的90％以上。同上；wu等人,int.j.med.sci.2014,11,1185-1200。糖尿病还是肝病的主要病因。tolman等人,diabetes care 2007,30,734-743；papazafiropoulou and melidonis,world j.met-anal.2019,7,380-388。t2dm通常与慢性肝病，如非酒精性脂肪肝病(nafld)、肝硬化、肝细胞癌和急性肝功能衰竭共存。tolman等人,diabetes care 2007,30,734-743。由于肝脏是药物代谢的主要位点，因此肝功能衰退可以损害抗糖尿病剂的清除和代谢。papazafiropoulou and melidonis,world j.met-anal.2019,7,380-388。因此，不推荐多种抗糖尿病剂或者这些抗糖尿病剂对于治疗肝损伤糖尿病患者需要剂量调整。同上。例如，二甲双胍，通常是针对t2dm所开的第一药物，在具有临床或实验室肝病迹象的糖尿病患者中禁忌施用。同上；和xr处方标签(2018年5月)。

2、葡糖激酶(gk)在稳定人体中血糖平衡中起着重要作用。gk作为葡萄糖体内平衡中的葡萄糖传感器通过葡萄糖刺激调节高血糖素、胰岛素和glp-1的分泌。gk主要在肝脏中分布，在此它对血糖升高响应，将葡萄糖快速转化为用于储存的肝糖原，并且同时降低血液中的葡萄糖水平。葡糖激酶缺乏导致葡萄糖耐量受损(igt)和2型糖尿病。然而，目前不存在批准用于临床使用的gka。因此，仍需满足治疗伴随肝损伤的糖尿病的临床需要。

技术实现思路

0、发明概述

1、本文提供了治疗、预防或改善患有肝损伤的受试者中葡糖激酶-介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的葡糖激酶激活剂(gka)。

2、本文还提供了治疗、预防或改善患有肝损伤的受试者中糖尿病的一种或多种症状的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的gka。

3、另外，本文提供了治疗患有肝损伤的受试者中高血糖症的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的gka。

4、此外，本文提供了治疗患有肝损伤的受试者中糖尿病前期的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的gka。

5、本文提供了治疗、预防或改善受试者中慢性肝病的一种或多种症状的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的gka。

6、本文提供了减缓受试者中慢性肝病向晚期肝病(即肝功能衰竭)发展的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的gka。

7、本文提供了调节患有肝损伤的受试者中葡糖激酶活性的方法，其包括向对其有需要的受试者施用有效量的gka。

8、本文提供了治疗、预防或改善患有肝损伤的受试者中的糖尿病的一种或多种症状的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的(s)-2-(4-(2-氯苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)-n-(1-((r)-2,3-二羟丙基)-1h-吡唑-3-基)-4-甲基戊酰胺，或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物。

9、本文提供了治疗、预防或改善受试者中慢性肝病的一种或多种症状的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的(s)-2-(4-(2-氯苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)-n-(1-((r)-2,3-二羟丙基)-1h-吡唑-3-基)-4-甲基戊酰胺，或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物。

技术特征：

1.治疗、预防或改善患有肝损伤的受试者中葡糖激酶-介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的葡糖激酶激活剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述葡糖激酶-介导的病症、疾病或病况为糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性肾病、高血糖症、餐后高血糖症、吸收后高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、空腹血糖受损(ifg)、葡萄糖耐量受损(igt)、胰岛素抵抗综合征、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(lada)、代谢综合征、肥胖症或者糖尿病前期。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述葡糖激酶-介导的病症、疾病或病况是糖尿病。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述糖尿病是1型糖尿病。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病。

6.根据权利要求3至5中任一项所述的方法，其中所述糖尿病是治疗耐受性的。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述葡糖激酶-介导的病症、疾病或病况是高血糖症。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述葡糖激酶-介导的病症、疾病或病况是糖尿病前期。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者患有轻度肝损伤。

10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者患有中度肝损伤。

11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者患有重度肝损伤。

12.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者患有肝功能衰竭。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述受试者患有慢性肝病。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述受试者患有轻度慢性肝病。

15.根据权利要求13所述的方法，其中所述受试者患有中度慢性肝病。

16.根据权利要求13所述的方法，其中所述受试者患有重度慢性肝病。

17.根据权利要求13所述的方法，其中所述受试者患有晚期慢性肝病。

18.根据权利要求13至17中任一项所述的方法，其中所述慢性肝病为非酒精性脂肪肝病。

19.根据权利要求13至18中任一项所述的方法，其中所述慢性肝病为非酒精性脂肪性肝炎。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述葡糖激酶激活剂是(s)-2-(4-(2-氯苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)-n-(1-((r)-2,3-二羟丙基)-1h-吡唑-3-基)-4-甲基戊酰胺，或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述葡糖激酶激活剂是(s)-2-(4-(2-氯苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)-n-(1-((r)-2,3-二羟丙基)-1h-吡唑-3-基)-4-甲基戊酰胺。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述葡糖激酶激活剂的治疗有效量在约0.1至约50mg/kg/天的范围内。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述葡糖激酶激活剂的治疗有效量在约5至约1,000mg/天的范围内。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述葡糖激酶激活剂的治疗有效量为约75或约150mg/天。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中口服施用所述葡糖激酶激活剂。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中口服施用作为片剂的所述葡糖激酶激活剂。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中每天施用两次所述葡糖激酶激活剂。

28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，还包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的第二试剂。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述第二试剂是抗糖尿病剂。

30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述第二试剂是二甲双胍、二肽基肽酶4(dpp-4)抑制剂、高血糖素-样肽-1(glp-1)激动剂、胰岛素、氯茴苯酸、钠-葡萄糖转运蛋白2(sglt2)抑制剂、磺酰脲或噻唑烷二酮或它们的组合。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述第二试剂是dpp-4抑制剂。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述dpp-4抑制剂是阿格列汀、度格列汀、埃格列汀、吉格利汀、戈塞列汀、利拉利汀、奥格列汀、沙格列汀、西他列汀、特力利汀、曲格列汀或者维达列汀。

33.根据权利要求30所述的方法，其中所述第二试剂是sglt2抑制剂。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述sglt2抑制剂是贝格列净、卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净、艾格列净、鲁格列净、根皮苷、瑞格列净、舍格列净、索格列净或者托格列净。

35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

36.治疗、预防或改善受试者中慢性肝病的一种或多种症状的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的葡糖激酶激活剂。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述慢性肝病为轻度慢性肝病。

38.根据权利要求36所述的方法，其中所述慢性肝病为中度慢性肝病。

39.根据权利要求36所述的方法，其中所述慢性肝病为重度慢性肝病。

40.根据权利要求36所述的方法，其中所述慢性肝病为晚期肝病。

41.根据权利要求36至40中任一项所述的方法，其中所述慢性肝病为非酒精性脂肪肝病。

42.根据权利要求36至41中任一项所述的方法，其中所述慢性肝病为非酒精性脂肪性肝炎。

43.根据权利要求36至42中任一项所述的方法，其中所述慢性肝病为糖尿病性肝病。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述慢性肝病为1型糖尿病性肝病。

45.根据权利要求43所述的方法，其中所述慢性肝病为2型糖尿病性肝病。

46.根据权利要求36至45中任一项所述的方法，其中所述葡糖激酶激活剂是(s)-2-(4-(2-氯苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)-n-(1-((r)-2,3-二羟丙基)-1h-吡唑-3-基)-4-甲基戊酰胺，或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述葡糖激酶激活剂是(s)-2-(4-(2-氯苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)-n-(1-((r)-2,3-二羟丙基)-1h-吡唑-3-基)-4-甲基戊酰胺。

48.根据权利要求36至47中任一项所述的方法，其中所述葡糖激酶激活剂的治疗有效量在约0.1至约50mg/kg/天的范围内。

49.根据权利要求36至48中任一项所述的方法，其中所述葡糖激酶激活剂的治疗有效量在约5至约1,000mg/天的范围内。

50.根据权利要求36至49中任一项所述的方法，其中所述葡糖激酶激活剂的治疗有效量为约75或约150mg/天。

51.根据权利要求36至50中任一项所述的方法，其中口服施用所述葡糖激酶激活剂。

52.根据权利要求36至51中任一项所述的方法，其中口服施用作为片剂的所述葡糖激酶激活剂。

53.根据权利要求36至52中任一项所述的方法，其中每天施用两次所述葡糖激酶激活剂。

54.根据权利要求36至53中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

技术总结
本文提供了用葡糖激酶激活剂(GKA)，例如，多格列艾汀(dorzagliatin)治疗、预防或改善肝损伤受试者中葡糖激酶‑介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法。本文还提供了用GKA治疗、预防或改善肝损伤受试者中糖尿病的一种或多种症状的方法。另外，本文提供了用GKA治疗、预防或改善慢性肝病的一种或多种症状的方法。

技术研发人员：陈力,任爽,焦成凤
受保护的技术使用者：华领医药技术（上海）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13