背景技术:
1、程序性细胞死亡蛋白-1(pd-1)是cd28超家族的成员,在与其两个配体(pd-l1或pd-l2)相互作用时传递负信号。pd-1及其配体广泛地表达并在t细胞激活和耐受中发挥广泛的免疫调节作用。pd-1及其配体参与减弱传染性免疫和肿瘤免疫,并且促进慢性感染和肿瘤进展。
2、在多种人类疾病中,pd-1路径的调节有治疗潜力(hyun-tak jin等人,curr topmicrobiol immunol.[当前的微生物学与免疫学主题](2011);350:17-37)。在癌症疗法中,pd-1路径的阻断已成为有吸引力的靶标。阻断程序性细胞死亡蛋白-1(pd-1)免疫检查点路径的治疗抗体防止t细胞下调并促进针对癌症的免疫应答。在多期临床试验中,几种pd-1路径抑制剂已显示出稳健的活性(rd harvey,clinical pharmacology and therapeutics[临床药理学与治疗学](2014);96(2),214-223)。
3、阻断pd-l1与pd-1或cd80相互作用的药剂是希望的。已经开发并商业化了一些抗体。已经公开了披露非肽小分子的一些专利申请(wo 2015/160641、wo 2015/034820、和wo2017/066227以及来自bms的wo 2018/009505;来自aurigene公司的wo 2015/033299和wo2015/033301;来自incyte公司的wo 2017/070089、us 2017/0145025、wo 2017/106634、us2017/0174679、wo 2017/192961、wo 2017/222976、wo 2017/205464、wo 2017/112730、wo2017/041899和wo 2018/013789,来自再极公司(maxinovel)的wo 2018/006795以及来自美国chemocentryx公司的wo 2018/005374)。然而,仍然需要作为pd-l1的抑制剂的,可以在口服施用、增加的肿瘤渗透性、稳定性、生物利用度、治疗指数、和毒性方面有有利的特征的替代性化合物(如小分子)。
技术实现思路
1、在一些方面,本文提供了治疗癌症的方法,这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的具有式(i)的化合物:
2、
3、或其药学上可接受的盐,其中r1、r2、r3、r4、ra、和rb如本文所述。
4、在一些实施例中,癌症选自由以下组成的组:结肠癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、膀胱癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、默克尔细胞癌、肝癌、乳腺癌、和头颈癌。
1.一种治疗癌症的方法,该癌症选自由以下组成的组:结肠癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、膀胱癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、默克尔细胞癌、肝癌、乳腺癌、和头颈癌,该方法包括向有需要的受试者施用有效量的具有式(i)的化合物:
2.如权利要求1所述的方法,其中口服施用该有效量的具有式(i)的化合物。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法,其中r1选自由cl和ch3组成的组。
4.如权利要求1或权利要求2所述的方法,其中r1是cl。
5.如权利要求1或权利要求2所述的方法,其中r1是ch3。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法,其中r2选自由cl和ch3组成的组。
7.如权利要求1至5中任一项所述的方法,其中r2是cl。
8.如权利要求1至5中任一项所述的方法,其中r2是ch3。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法,其中r3选自由–o–ch3和–o–cf3组成的组。
10.如权利要求1至8中任一项所述的方法,其中r3是–o–ch3。
11.如权利要求1至8中任一项所述的方法,其中r3是–o–cf3。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法,其中ra选自由以下组成的组:h、ch3、和cf3。
13.如权利要求1至11中任一项所述的方法,其中ra是ch3。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法,其中rb选自由以下组成的组:h、ch3、和cf3。
15.如权利要求1至13中任一项所述的方法,其中rb是ch3。
16.如权利要求1至5中任一项所述的方法,其中该具有式i的化合物具有式(ia):
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法,其中–nh(r4)选自由以下组成的组:
18.如权利要求1至16中任一项所述的方法,其中–nh(r4)选自由
19.如权利要求1至16中任一项所述的方法,其中–nhr4选自由以下组成的组:
20.如权利要求1至16中任一项所述的方法,其中–nhr4是
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法,其中该具有式(i)的化合物是光学纯或富集的异构体。
22.如权利要求1所述的方法,其中该具有式(i)的化合物选自表1中的化合物。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法,其中该有效量的式(i)将血浆谷浓度维持在约2ng/ml至约1,000ng/ml。
24.如权利要求1至22中任一项所述的方法,其中该有效量的式(i)将血浆谷浓度维持在约5ng/ml至约500ng/ml。
25.如权利要求1至22中任一项所述的方法,其中该有效量的式(i)将血浆谷浓度维持在约20ng/ml至约300ng/ml。
26.如权利要求1至22中任一项所述的方法,其中该有效量的式(i)将血浆谷浓度维持在约30ng/ml至约200ng/ml。
27.如权利要求1至26中任一项所述的方法,其中该疾病或障碍是结肠癌。
28.如权利要求1至26中任一项所述的方法,其中该疾病或障碍是结直肠癌。
29.如权利要求1至26中任一项所述的方法,其中该疾病或障碍是乳腺癌。
30.如权利要求1至26中任一项所述的方法,其中该疾病或障碍是肝癌。
31.如权利要求1至26中任一项所述的方法,其中该疾病或障碍是黑色素瘤。
32.如权利要求1至31中任一项所述的方法,其进一步包括向该受试者施用有效量的一种或多种另外的治疗剂。
33.如权利要求32所述的方法,其中该一种或多种另外的治疗剂选自由以下组成的组:细胞毒性剂、基因表达调节剂、化学治疗剂、抗癌剂、抗血管生成剂、免疫治疗剂、抗激素剂、放射疗法、放射治疗剂、抗肿瘤剂、和抗增殖剂。