作为ENPP1和CDNP抑制剂的膦酸盐的制作方法

本公开的实施方案通常涉及化合物及其制备方法和作为治疗剂或预防剂的用途，例如，用于治疗分枝杆菌感染和/或癌症(例如，实体瘤、乳腺癌、白血病、淋巴瘤)。相关技术的描述外核苷酸(ectonucleotide)焦磷酸酶/磷酸二酯酶(enpp)家族成员包括7种同种型，enpp1-7，它们是ii型跨膜糖蛋白或外酶。通过对超过370个蛋白质靶标的质谱和蛋白质组学分析，鉴定出细胞外蛋白enpp1，其为表现出高水解活性的热门蛋白之一。atp是enpp1的经鉴定的底物，其被水解为amp和ppi。cd73将amp转化为腺苷和无机磷酸盐(pi)。动力学实验数据表明enpp1能够水解atp。这些外核苷酸酶参与水解细胞外核苷酸中焦磷酸酯(ppi)和磷酸二酯键；例如三磷酸酯，寡核苷酸和产生核苷5'-单磷酸酯。关键的同种型之一—enpp1(浆细胞膜糖蛋白-1，pc-1)—参与了许多生理过程，例如发育、形成和运输，也参与了病理生理状况。相对于正常的乳腺上皮细胞，已经在乳腺癌中检测到异常的enpp1表达，这证明其在骨转移(大约80％的病例中发生)、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、滤泡性淋巴瘤、胶质母细胞瘤和其它恶性肿瘤组织中的发展潜力。此外，enpp1活性也与由细菌和/或病毒引起的疾病有关，因此，enpp1的调节剂可用于治疗细菌和/或病毒疾病和病况。结核分枝杆菌(m.tuberculosis)是一种顽固的病原体，具有破坏宿主细胞的防御反应的能力，并且在感染的细胞内成功存活。它已经进化出几种机制来逃避宿主免疫系统，并且一种这样的机制是颠倒宿主信号分子，特别是核苷酸第二信使。cdnp降解细菌(c-di-amp)和宿主(2'3'-cgamp)cdn二者，因此，其通过阻止宿主对细菌cdn的识别以及降解宿主2'3'-cgamp而充当双功能蛋白。与小鼠模型中的野生型菌株相比，cdnp-破坏的结核分枝杆菌菌株的毒力显示出被显著减弱，并且感染突变菌株的小鼠比感染野生型菌株的小鼠寿命长6个月。这表明cdnp可能是结核分枝杆菌治疗的治疗靶点。已经表明，pa(s)a(中间体线性二核苷酸papa底物的类似物)抑制cdnp活性并增强cdn信号传导。然而，由于渗透性差，这些类似物在结核分枝杆菌的细胞感染性方面显示出中等效果。cdnp与宿主-enpp1共有预测的同源性，enpp1是特异性降解宿主2'3'-cgamp并阻断sting信号通路活化的酶。enpp1，同cdnp一样，可以裂解细菌的c-di-amp，但是以较慢的速率裂解，而且enpp1的缺失抑制在感染的细胞中结核分枝杆菌的生长。因此，cdnp和enpp1二者似乎通过破坏sting-irf3-ifn途径的活化所必需的细菌和宿主cdn配体而在促进毒力和细胞内微生物存活方面发挥重要作用。抑制细菌cdnp或宿主enpp1或两者可能是对抗分枝杆菌感染的有吸引力的治疗策略。因此，需要enpp1、cdnp或两者的改进的抑制剂及其治疗各种疾病的用途。本公开提供了这些优点和相关的优点。简要概述简而言之，本公开的实施方案提供了具有作为enpp1、cdnp或两者的抑制剂的活性的化合物，包括其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体。一个实施方案提供了具有以下结构(i)的化合物：或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7a、r7b、r7b、r7c、l1、g1、g2和g3如本文所定义。另一个实施方案提供了包含一种或多种结构(i)的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。本公开的其它实施方案提供了具有作为enpp1、cdnp或两者的抑制剂的活性的化合物，包括其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体。一个实施方案提供了具有以下结构(ii)的化合物：或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中r25、r26、r27a、r27b、r27c、l5、l6和g6如本文所定义。另一个实施方案提供了包含一种或多种结构(ii)的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。一个具体的实施方案提供了用于治疗分枝杆菌感染的方法，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和具有以下结构(iii)的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：r11、r12、r13、r14、r15、r16a、r16b、r16c、g4、g5、l2和a如本文所定义。在本公开的又一个实施方案中，提供了治疗疾病或病症(例如，分枝杆菌感染或癌症)的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的结构(i)、(ii)或(iii)的化合物。通过参考以下详细描述，本公开的这些方面和其它方面将是显而易见的。

背景技术：

技术实现思路

技术特征：

1.具有以下结构(i)的化合物：

2.如权利要求1所述的化合物，其中g1为n。

3.如权利要求1所述的化合物，其中g2为ch。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中g2为cr9。

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中r9为氢或氰基。

6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中g2为n。

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中g3为cr10。

8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中g3为ch。

9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中g3为n。

10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4和r5各自独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基、胺基羰基、胺基、-c(＝o)o烷基或5-6元杂芳基。

11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r1为氢或烷氧基。

12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中r1为氢或甲氧基。

13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中r2为氢或烷氧基。

14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中r2为氢或甲氧基。

15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中r3为氢或烷氧基。

16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中r3为氢或甲氧基。

17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中r4为氢或烷氧基。

18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中r4为氢或甲氧基。

19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中r5为氢。

20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中r6为氢。

21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中r7a为o。

22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中r7b为–o-或–oh。

23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中r7c为–o-或–oh。

24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中l1为被氧代任选取代的c1-c6亚烷基。

25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中l1为未取代的亚甲基。

26.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中l1为未取代的亚乙基。

27.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中l1为未取代的亚丙基。

28.具有表1a中的结构之一的化合物。

29.具有以下结构(ii)的化合物：

30.如权利要求29所述的化合物，其中g6为n。

31.如权利要求29所述的化合物，其中g6为ch。

32.如权利要求29-31中任一项所述的化合物，其中r25和r26各自独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基、胺基羰基、胺基、-c(＝o)o烷基或5-6元杂芳基。

33.如权利要求29-32中任一项所述的化合物，其中r25为氢或烷氧基。

34.如权利要求29-33中任一项所述的化合物，其中r25为氢或甲氧基。

35.如权利要求29-34中任一项所述的化合物，其中r26为氢或烷氧基。

36.如权利要求29-35中任一项所述的化合物，其中r26为氢或甲氧基。

37.如权利要求29-36中任一项所述的化合物，其中r27a为o。

38.如权利要求29-37中任一项所述的化合物，其中r27b为–o-或–oh。

39.如权利要求29-38中任一项所述的化合物，其中r27c为–o-或–oh。

40.如权利要求29-39中任一项所述的化合物，其中l5为支链的c1-c6亚烷基。

41.如权利要求29-39中任一项所述的化合物，其中l5为4-10元亚杂芳基。

42.如权利要求29-39中任一项所述的化合物，其中l5为任选取代的亚吡啶基。

43.如权利要求29-39中任一项所述的化合物，其中l5为–o–。

44.如权利要求29-39中任一项所述的化合物，其中l5为–nh–。

45.如权利要求29-39中任一项所述的化合物，其中l5为–n(ch3)–。

46.如权利要求29-39中任一项所述的化合物，其中l5为–s–。

47.如权利要求29-39中任一项所述的化合物，其中l5为-n(r29)ch2ch2o-。

48.如权利要求29-39中任一项所述的化合物，其中l5为-n(h)ch2ch2o-。

49.如权利要求29-48中任一项所述的化合物，其中l6为c1-c6亚烷基。

50.如权利要求29-49中任一项所述的化合物，其中l6是未取代的。

51.具有表1b中的结构之一的化合物。

52.药物组合物，其包含权利要求1-51中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

53.用于治疗疾病的方法，其包括施用权利要求1-51中任一项所述的化合物或权利要求52所述的药物组合物。

54.如权利要求53所述的方法，其中所述疾病是分枝杆菌感染。

55.如权利要求53或54所述的方法，其中所述方法包括抑制分枝杆菌的cdnp或宿主的enpp1。

56.如权利要求53所述的方法，其中所述疾病是癌症。

57.如权利要求56所述的方法，其中所述疾病是实体瘤癌症、白血病、淋巴瘤或乳腺癌。

58.如权利要求57所述的方法，其中所述方法包括抑制enpp1。

59.用于治疗分枝杆菌感染的方法，其包括施用包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和具有以下结构(iii)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的药物组合物：

60.如权利要求59所述的方法，其中a为4-10元亚杂环基。

61.如权利要求59或60所述的方法，其中a为6或7元亚杂环基。

62.如权利要求59-61中任一项所述的方法，其中a具有以下结构之一：

63.如权利要求59-62中任一项所述的方法，其中a具有以下结构之一：

64.如权利要求59-63中任一项所述的方法，其中g4为n。

65.如权利要求59-63中任一项所述的方法，其中g4为ch。

66.如权利要求59-65中任一项所述的方法，其中g5为n。

67.如权利要求59-65中任一项所述的方法，其中g5为ch。

68.如权利要求59-67中任一项所述的方法，其中r11、r12、r13、r14和r15各自独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基，或者r2和r3连同它们所连接的碳一起形成4-6元杂环基。

69.如权利要求59-68中任一项所述的方法，其中r11为氢或烷氧基。

70.如权利要求59-69中任一项所述的方法，其中r11为氢或甲氧基。

71.如权利要求59-70中任一项所述的方法，其中r12为氢或烷氧基。

72.如权利要求59-71中任一项所述的方法，其中r12为氢或甲氧基。

73.如权利要求59-71中任一项所述的方法，其中r13为氢或烷氧基。

74.如权利要求59-73中任一项所述的方法，其中r13为氢或甲氧基。

75.如权利要求59-74中任一项所述的方法，其中r14为氢或烷氧基。

76.如权利要求59-75中任一项所述的方法，其中r14为氢或甲氧基。

77.如权利要求59-76中任一项所述的方法，其中r15为氢。

78.如权利要求59-77中任一项所述的方法，其中r16a为o。

79.如权利要求59-78中任一项所述的方法，其中r16b为–o-或–oh。

80.如权利要求59-79中任一项所述的方法，其中r16c为–o-或–oh。

81.如权利要求59-80中任一项所述的方法，其中所述化合物具有表1a或表2中的结构之一。

82.如权利要求53-81中任一项所述的方法，其中所述方法包括抑制分枝杆菌的cdnp。

83.如权利要求53-82中任一项所述的方法，其中所述方法包括抑制宿主的epp1活性。

技术总结
本文提供了具有作为ENPP1、CdnP或两者的抑制剂的活性的化合物。一些实施方案提供具有以下结构(I)或(II)之一的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7a、R7b、R7b、R7c、R25、R26、R27a、R27b、R27c、L1、L5、L6、G1、G2、G3和G6如本文所定义。本公开提供了与这些化合物的制备和使用相关的方法、包含这些化合物的药物组合物以及用于治疗与ENPP1相关的病症的方法，所述病症包括哺乳动物中的不受控制的细胞增殖、癌症和病毒或细菌感染。

技术研发人员：斯里尼瓦斯·拉奥·卡西巴特拉,苏尼尔·沙玛,莫汉·卡迪奇,亚历克西斯·韦斯顿,特拉森·托德
受保护的技术使用者：斯汀格瑞治疗股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14