用于治疗或改善衰老相关性认知障碍的硫酸表睾酮和/或类固醇硫酸酯酶抑制剂

本发明属于医学领域，并且提供了一种用于预防由蛋白质聚集病引起的衰老相关性蛋白质毒性和/或增加真核生物的生命期的化合物。

背景技术：

1、动物可以通过激活不同的遗传途径来延长生命期。这种寿命增加是在不同组织和环境信号的协调中传递的调节过程。激素是组织和细胞通讯的关键参与者。因此，它们参与调节寿命的不同途径，其中包括胰岛素和胰岛素样生长因子、tgf或被描述为至少在模式生物秀丽隐杆线虫(caenorhabditis elegans)中影响生命期的大发酸(dafachronic acid)。性腺是一种内分泌组织，可产生类固醇激素来调节生物体的不同生理方面，包括寿命。在秀丽隐杆线虫(c.elegans)中，生殖系消融通过不完全了解的机制延长了生命期。增加寿命需要若干因素，包括体细胞性腺合成大发酸以及与人foxo同源的daf-16编码的转录因子、以及核受体编码基因daf-12、nhr-80和nhr-492。

2、类固醇激素的经典功能被认为是激活激素受体以转录其靶基因。类固醇激素不仅在性腺中产生，而且在其他组织中也产生。那些在神经系统中产生的类固醇激素被称为神经类固醇。神经类固醇除了与激素受体结合外，还通过与神经递质受体的直接相互作用或通过其他机制来调节神经传递。类固醇激素可被磺基转移酶硫酸化，从而使激素的化学特征发生深刻变化，这种变化削弱了其作为激素受体激活剂的功能。这些硫酸化激素被认为是一种无活性的激素库，其可以在通过激素硫酸酯酶的活性去除硫酸酯部分后被激活。硫酸化类固醇激素也可以作为神经类固醇发挥作用，从而调节神经传递。

3、一些硫酸化类固醇激素，如硫酸脱氢表雄酮(dheas)，长期以来一直与衰老有关。该激素的水平随着年龄的增长和在年龄相关性疾病(如肌肉减少症或阿尔茨海默病)中下降，这引起了人们对起因的推测。

4、在这里，我们表明了类固醇硫酸酯酶的抑制会增加硫酸化激素的百分比，与此相关地，增加寿命并改善与蛋白质聚集病相关的症状。这种寿命增加主要取决于的因素与生殖系消融引起的长寿所描述的因素相同。用类固醇硫酸酯酶的特异性抑制剂stx64进行治疗，模拟了在突变体中观察到的对寿命和蛋白质聚集病的有益作用。有趣的是，用stx64治疗还缓解了患有阿尔茨海默病的哺乳动物模型的认知症状和斑块形成。最后，观察到的表型通过用硫酸化c19雄激素类固醇激素治疗而不是用非硫酸化形式或硫酸化c21孕烯醇酮激素治疗来概括，表明sul-2抑制导致的有益作用是由于硫酸化c19类固醇激素的增加而不是非硫酸化形式的减少。因此，本发明表明，stx64或特定的硫酸化c19类固醇激素可能是治疗衰老和/或衰老相关疾病的方案，更具体地说，特定的硫酸化c19类固醇激素延长生命期并预防衰老相关性蛋白质毒性。

技术实现思路

1、如图20所示，用stx-64、硫酸表睾酮(es)或两者进行处理往往会改善老年动物的运动能力、习惯能力和即时记忆。此外，如图21所示，使用stx-64和/或es改进了短期和长期记忆测试(stm和ltm)。事实上，在该图中，溶媒治疗的老年小鼠在学习能力和记忆力方面表现出障碍。然而，在这两项测试中，接受stx、es以及两者联合治疗的小鼠在学习(stm)和存储信息的能力(记忆力)方面均表现出显著改善。也就是说，在用stx-64、硫酸表睾酮(es)或两者治疗时，显著改善了年龄相关性认知障碍，特别是与年龄相关性记忆障碍(aami)或年龄相关性认知衰退(arcd)有关的年龄相关性认知障碍。

2、因此，本发明的一个方面涉及一种用于在有需要的对象中改善年龄相关性认知功能和/或治疗涉及年龄相关性认知功能异常或年龄相关性认知障碍的病症的方法中的组合物，优选药物组合物、营养组合物或膳食补充剂，其包含硫酸表睾酮(es)或其任何盐或酯，和/或式(i)的能够抑制类固醇硫酸酯酶的化合物：

3、

4、其中：

5、(a)r1-r6独立地选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘或砹)、羟基、氨基磺酸酯(oso2nh2)、烷基及其盐；

6、(b)r1-r6中至少一个为氨基磺酸酯基，r1-r6中的两个或更多个连接在一起形成额外的环状结构。

7、特别地，该组合物用于与轻度认知障碍(mci)、年龄相关性记忆障碍(aami)或年龄相关性认知衰退(arcd)有关的年龄相关性认知障碍。更具体地，该组合物用于与年龄相关性记忆障碍(aami)有关的年龄相关性认知障碍。

8、在一个实施方式中，年龄相关性认知障碍，优选地与年龄相关性记忆障碍(aami)有关的年龄相关性认知障碍，当与年龄匹配的正常对象中预期的认知功能相比时被认为是改善的。也就是说，与年龄匹配的正常对象中预期的认知功能相比，有需要的对象中的认知功能可能降低约5％、约10％、约30％或更多，而治疗减少了这种差异，优选至少减少0.1％、1％、2％、3％、4％、5％或更多。

9、在一个实施方式中，该组合物用于治疗有需要的对象的年龄相关性认知障碍的方法，优选用于改善和/或治疗有需要的对象的年龄相关性短期和/或长期记忆障碍的方法。

10、在一个实施方式中，该组合物用于治疗有需要的对象的年龄相关性认知障碍的方法，优选用于改善和/或治疗有需要的对象的年龄相关性短期和/或长期记忆的方法。

11、在一个实施方式中，使用的组合物包含硫酸表睾酮(es)或其任何盐或酯。

12、在一个实施方式中，使用的组合物包含式(ii)的硫酸酯酶抑制剂stx64：

13、

14、或其任何盐。

15、另一方面涉及一种改善有需要的对象的年龄相关性认知功能或年龄相关性认知障碍的非治疗方法；特别是，用于改善与轻度认知障碍(mci)、年龄相关性记忆障碍(aami)或年龄相关性认知衰退(arcd)有关的年龄相关性认知障碍的非治疗方法；更具体地，用于改善与年龄相关性记忆障碍(aami)有关的年龄相关性认知障碍的的非治疗方法；该方法包括以下步骤：提供包含硫酸表睾酮(es)或其任何盐或酯和/或式(i)的能够抑制类固醇硫酸酯酶的化合物的组合物，该组合物优选是营养组合物或膳食补充剂：

16、

17、其中：

18、(a)r1-r6独立地选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘或砹)、羟基、氨基磺酸酯(oso2nh2)、烷基及其盐；

19、(b)r1-r6中至少一个为氨基磺酸酯基，r1-r6中的两个或更多个连接在一起形成额外的环状结构；以及

20、向有需要的人对象施用有效量的化合物。特别地，与年龄匹配的正常对象中预期的认知功能相比，该对象的认知功能可能降低约5％、约10％、约30％或更多。

21、在一个实施方式中，该方法包括施用硫酸表睾酮(es)或其任何盐或酯。

22、在一个实施方式中，该方法包括施用式(ii)的硫酸酯酶抑制剂stx64：

23、

24、或其任何盐。

技术特征：

1.一种组合物，包含选自由硫酸表睾酮(es)或其任何盐或酯中的至少一种组成的清单中的化合物，以及式(i)的能够抑制类固醇硫酸酯酶的化合物：

2.根据权利要求1所述用途的组合物，其中，所述组合物用于治疗有需要的对象的年龄相关性记忆障碍(aami)。

3.根据权利要求1所述用途的组合物，其中，所述组合物包含硫酸表睾酮(es)或其任何盐或酯。

4.根据权利要求2所述用途的组合物，其中，所述组合物包含硫酸表睾酮(es)或其任何盐或酯。

5.根据权利要求1所述用途的组合物，其中，所述组合物包含式(ii)的硫酸酯酶抑制剂stx64：

6.根据权利要求2所述用途的组合物，其中，所述组合物包含式(ii)的硫酸酯酶抑制剂stx64：

7.根据权利要求1至6中任一项所述用途的组合物，其中，所述组合物是药物组合物、营养组合物或膳食补充剂。

8.一种改善人对象的年龄相关性认知障碍的非治疗方法，所述方法包括以下步骤：提供选自由硫酸表睾酮(es)或其任何盐或酯中的至少一种组成的清单中的化合物，以及式(i)的能够抑制类固醇硫酸酯酶的化合物：

9.根据权利要求8所述的非治疗方法，其中，所述方法用于改善年龄相关性记忆障碍(aami)。

10.根据权利要求8所述用途的组合物，其中，所述组合物包含硫酸表睾酮(es)或其任何盐或酯。

11.根据权利要求9所述用途的组合物，其中，所述组合物包含硫酸表睾酮(es)或其任何盐或酯。

12.根据权利要求8所述用途的组合物，其中，所述组合物包含式(ii)的硫酸酯酶抑制剂stx64：

13.根据权利要求9所述用途的组合物，其中，所述组合物包含式(ii)的硫酸酯酶抑制剂stx64：

14.根据权利要求8至13中任一项所述用途的组合物，其中，所述组合物是营养组合物或膳食补充剂。

技术总结
本发明属于医学领域，并且提供了用于在有需要的对象中改善年龄相关性认知功能和/或治疗涉及年龄相关性认知功能异常或年龄相关性认知障碍的病症的方法中的组合物。

技术研发人员：曼纽尔·J·穆诺兹,梅赛德斯·M·佩雷斯-吉美内兹,安吉尔·M·卡里安
受保护的技术使用者：帕布罗·德奥拉韦德大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15