用于组织损伤和伤口中的营养维持和废物清除的方法和组合物与流程

背景技术：

1、组织损伤、疾病、手术或伤口的部位，比如在手术切口和解剖、骨折、肌腱和韧带撕裂、脊椎融合、关节重建、创伤、骨折或其他需要后续组织愈合的生理情况，可因初始创伤、疾病或损伤以及因手术过程比如骨膜剥离和电烙术的使用而急性损伤。因此，由损伤和手术引起的组织损伤会对组织愈合产生显著的负面影响。此外，损伤和手术经常发生在其中生物环境免疫豁免和血管化不足的解剖部位，比如关节内和周围以及椎间盘间隙，其另外延迟自然组织愈合。术后，新生血管和组织愈合向内生长的发生可能需要数周时间，在此期间存在组织存活的非最佳宿主环境。

2、组织损伤、疾病、手术或伤口部位的组织愈合一般地经宿主生物体内在的生物过程发生，包括形成血肿导致免疫细胞的浸润，最终导致经肉芽组织和愈合组织形成强健的新生血管。这些内在过程可能需要数天到数周时间来建立能持续地维持组织稳态的生物环境。通过干预比如手术以进行骨折稳定、成形重建以增强软组织缺损，或者通过手术植入或注射以提供另外的生物补充的骨或细胞移植，为愈合提供外在贡献。例如，一种常用的改善骨愈合的方法为在需要生物骨补充的部位手术植入自体骨移植物。移植细胞已经显示错综复杂地参与促进自体骨移植物的有效性。然而，从长骨和髂骨获得的自体骨髓抽吸物或骨移植物可含有仅为0.01％-0.001％的间充质干细胞——组织成功愈合的关键细胞。

3、术中细胞或骨移植物处理不佳，以及在完全建立内在生物支持之前植入到萎缩/生物学不佳的宿主部位，可导致干细胞损失和移植物死亡，且从而导致不完美的愈合率，比如在细胞扩增的矫形外科长骨和脊椎手术以及其他组织愈合和组织修复情况中所见的那些。这种情况经常导致移植物存活率、骨愈合率和相关的组织修复率下降。

4、本领域需要在组织损伤、疾病、手术、伤口和/或其他组织缺损的部位促进细胞愈合、存活和修复，可维持组织稳态直至内在生物过程可发挥相同的作用的方法和组合物。

技术实现思路

1、本发明基于发明人的理论，即细胞活力不佳，和/或由于缺乏局部组织稳态而无法触发再生表型，促进在细胞扩增的矫形外科长骨和脊椎手术以及其他组织愈合情况下所见的不完美愈合率。

2、一方面，提供用于补充组织存活的营养支持材料。材料包括a)用于控制营养物释放的缓慢洗脱载体；和b)包含葡萄糖的营养混合物；并且其中缓慢洗脱载体的释放半衰期在30分钟-14天之间。在某些实施方案中，营养支持材料为可植入或可注射的。在某些实施方案中，营养混合物含有粉状商业细胞培养基，比如dmem、emem、rpmi、imdm、ham’s f10或ham’s f12培养基粉末。在某些实施方案中，材料呈直径在1微米-5mm之间的微粒形式。在某些实施方案中，载体为载体聚合物基质，任选地为plga。

3、另一方面，提供补充与损伤、疾病或手术相关的组织存活的方法。方法包括将如本文所述的营养支持材料给予组织损伤、疾病、手术或伤口部位。在某些实施方案中，方法进一步包括在组织损伤、疾病、手术或伤口部位给予废物清除材料。在某些实施方案中，方法包括将营养支持材料，任选地与废物清除材料组合，与骨移植物一起给予。在其他实施方案中，方法包括给予营养支持材料，任选地与废物清除材料组合，与细胞疗法一起给予。

4、一方面，在组织损伤、疾病、手术或伤口部位增加组织愈合的方法包括在组织损伤、疾病、手术或伤口部位向需要它的受试者引入营养支持材料以提高组织在损伤环境中的存活率。在一个实施方案中，在组织损伤、疾病或伤口部位闭合之前的手术程序期间引入材料。

5、另一方面，在组织损伤、疾病、手术或伤口部位增加组织愈合的方法包括在组织损伤、疾病、手术或伤口部位向需要它的受试者引入废物清除材料以提高细胞在损伤环境中的存活率。在一个实施方案中，在组织损伤、疾病或伤口部位闭合之前的手术程序期间引入材料。

6、在仍然另一方面，在组织损伤、疾病、手术或伤口部位增加组织愈合的方法包括在组织损伤部位、手术或伤口部位向需要它的受试者引入营养支持材料和废物清除材料以提高细胞在损伤环境中的存活率。在一个实施方案中，在组织损伤、疾病或伤口部位闭合之前的手术程序期间引入材料。

7、在仍然另一方面，用于在组织损伤、疾病、手术或伤口部位增加愈合的组合物包含在适合于递送至组织损伤、疾病、手术或伤口部位的生理学上可接受的递送系统中的有效量的营养支持材料。

8、在仍然另一方面，用于在组织损伤、疾病、手术或伤口部位增加愈合的组合物包含在适合于递送至组织损伤、疾病、手术或伤口部位的生理学上可接受的递送系统中的有效量的废物清除材料。

9、另一方面，用于在组织损伤、疾病、手术或伤口部位增加愈合的组合物包含在适合于递送至组织损伤、疾病、手术或伤口部位的生理学上可接受的递送系统中的有效量的营养支持材料和废物清除材料。

10、仍然另一个方面为用于植入到组织损伤、疾病、手术或伤口部位中的组合物，其用能够在所述植入部位产生其预期效果的营养支持材料和/或废物清除材料涂覆或浸渍。

11、在以下对其优选实施方案的详细描述中进一步描述了这些组合物和方法的仍然其他方面和优点。

技术特征：

1.用于补充组织存活的营养支持材料，其包含

2.权利要求1的营养支持材料，其中所述营养支持材料为可植入或可注射的。

3.权利要求1或权利要求2的营养支持材料，其中所述营养混合物包含dmem、emem、rpmi、imdm、ham’s f10或ham’s f12培养基粉末。

4.权利要求1-3中任何一项的营养支持材料，其中所述材料呈直径在1微米-5mm之间的微粒形式。

5.权利要求1-4中任何一项的营养支持材料，其中所述载体为载体聚合物基质，任选地为plga。

6.权利要求1-3中任何一项的营养支持材料，其中所述载体为涂层。

7.权利要求6的营养支持材料，其中所述涂层包含至少95％的蜡或蜡样物质。

8.权利要求1-7中任何一项的营养支持材料，其中所述材料呈浸渍到多孔植入物中的形式。

9.权利要求1-7中任何一项的营养支持材料，其中所述材料呈尺寸在2cm-20cm之间的片状物、球体或块形式。

10.权利要求1-7中任何一项的营养支持材料，其中所述材料呈5纳米-1微米之间的纳米颗粒形式。

11.权利要求1-10中任何一项的营养支持材料，其进一步包含抗生素和/或抗真菌药以抑制不合期望的污染生长。

12.补充与损伤、疾病或手术相关的组织存活的方法，其包括将权利要求1-11中任何一项的营养支持材料给予所述组织损伤、疾病、手术或伤口部位。

13.补充自体移植骨片的方法，所述方法包括将权利要求1-11中任何一项的营养支持材料与骨移植物一起给予。

14.增加组织损伤、疾病、手术或伤口愈合的方法，其包括在所述组织损伤、疾病、手术或伤口部位引入权利要求1-11中任何一项的营养支持材料以提高细胞在所述伤口环境中的存活率。

15.权利要求14的方法，其中所述材料在所述组织损伤、疾病、手术或伤口部位闭合之前的手术程序期间引入。

16.权利要求14的方法，其中所述材料在手术程序之前引入到所述组织损伤、疾病、手术或伤口部位。

17.权利要求14的方法，其中所述材料继手术程序之后在所述组织损伤、疾病、手术或伤口部位闭合之后引入到所述组织损伤、疾病、手术或伤口部位。

18.权利要求14的方法，其中所述材料在没有手术干预的情况下引入到所述组织损伤或伤口部位。

19.权利要求14-18中任何一项的方法，其中所述营养支持材料包含糖、氨基酸、维生素、脂肪酸、矿物质、盐和核酸中的一种或多种及细胞培养基的混合物并具有生理ph。

20.权利要求14-19中任何一项的方法，其中所述方法进一步包括在所述组织损伤、疾病、手术或伤口部位引入废物清除材料，以从所述组织损伤、疾病、手术或伤口部位去除毒素。

21.权利要求20的方法，其中所述废物清除材料包含活性炭。

22.权利要求14-21中任何一项的方法，其中所述营养支持材料任选地与所述废物清除材料一起包含在递送组合物中。

23.权利要求22的方法，其中所述递送组合物为用于植入的固体、用于注射的液体、粉末、片状物、颗粒、微粒、纳米颗粒、胶囊、乳膏、凝胶、乳液、糊状物、涂层、现有植入物或组织的浸渍、其组合，或任何生物学上可接受的递送装置。

24.权利要求23的方法，其中所述微粒由plga或其他包封聚合物中的一种或多种组成。

25.权利要求14-24中任何一项的方法，其中所述引入步骤包括用有效量的所述支持材料与任选的废物清除材料对所述组织损伤、疾病、手术或伤口部位进行浸泡、涂覆、分层、注射、浸渍或喷涂中的一种或多种。

26.权利要求14-24中任何一项的方法，其中所述引入步骤包括在手术闭合之前于所述组织损伤、疾病、手术或伤口部位插入能够在体内递送有效量的所述支持材料和任选的废物清除材料的递送组合物。

27.权利要求14-24中任何一项的方法，其中所述引入步骤包括将能够在体内递送有效量的所述支持材料和任选的废物清除材料的递送组合物注射到所述组织损伤、疾病、手术或伤口部位中。

28.权利要求24的方法，其中所述注射在所述组织损伤或伤口部位的手术闭合之前、期间或之后进行或在没有手术干预的情况下进行。

29.权利要求14-25中任何一项的方法，其中所述手术程序为骨移植、组织修复、脊椎融合或将植入物插入到骨缺损中。

30.用于在所述组织损伤、疾病、手术或伤口部位增加愈合的组合物，其在生理学上可接受的递送系统中包含有效量的营养支持材料和任选有效量的废物清除材料。

31.用于植入到所述组织损伤、疾病、手术或伤口部位的组合物，其涂覆有营养支持材料或废物清除材料。

技术总结
描述了用于在组织损伤、疾病、手术或伤口部位引入营养支持材料和任选的废物清除材料的方法和组合物。这些方法和组合物可用于优化所述组织损伤、疾病、手术或伤口部位的组织愈合环境的目的。

技术研发人员：G-T·丛,M·坎宁安
受保护的技术使用者：纽约残疾人协会维持特殊外科医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15