具有所偶联的生物素部分、脂肪酸部分或它们的组合的生物活性材料缀合物的制作方法

[]本发明涉及一种生物活性材料缀合物，其中生物活性材料与生物素部分、脂肪酸部分或它们的组合缀合；具体地，涉及一种表现出优异的体内口服吸收率并且具有优异的药代动力学作用的生物活性材料缀合物，其中生物活性材料与生物素部分、脂肪酸部分或它们的组合缀合；更具体地，涉及一种具有所偶联的生物素部分和脂肪酸部分的生物活性材料缀合物。

背景技术：

0、[背景技术]

1、为了使药物有效发挥作用，必须确保高生物利用度。生物利用度是指药物施用后药物在靶位点处的利用程度，并且该程度因施用方法、靶标环境等而异。取决于施用方式，药物在从施用部位递送至靶标的过程中可能丢失或降解。

2、通常，包括蛋白质和多肽等在内的治疗剂的药物递送分为肠胃外施用和口服施用。肠胃外施用方法包括静脉内注射、肌内注射、皮下注射、舌下施用等，其中口服施用方法意指口服摄入药物。出于对生物利用度、靶标环境和递送过程等的考虑，大多数治疗剂，诸如蛋白质和多肽，都是通过肠胃外方法施用的，并且已知肠胃外施用方法表现出直接且快速的效果。然而，肠胃外施用可能会给患者带来疼痛或不适，并且根据途径可能会出现诸如由注射引起的感染和空气栓塞的副作用。另一方面，口服施用是方便的，因为[药物]是直接通过口施用的，并且存在可以表现出持续效果的优点。因此，许多制药公司尝试通过口服施用治疗剂，但存在的问题在于通过口服施用施用的药物通过消化道，因此需要耐酸性环境和酶促降解等。特别地，已知蛋白质和肽在口服施用时具有约0.1％的低生物利用度。

3、为了解决口服施用的问题，已经尝试使用表面活性剂和吸收促进剂等一起制备单独的[口服]制剂，或者通过将药物颗粒微粉化和调整施用次数来增加药物的递送。大型制药公司正在开发此类口服胰岛素和口服glp-1类似物，并且此外，针对干扰素α等的口服施用的各种研究和开发活动正在进行中。然而，肽类和蛋白质药物是难以口服施用的材料，人们为解决这一问题进行了各种尝试，但至今仍未得到明确解决。特别地，肽和蛋白质药物的问题在于当口服施用时，口服吸收率不高，尽管正在进行各种尝试来解决这个问题，但到目前为止还没有明确的解决方案。

技术实现思路

技术特征：

1.一种生物活性材料缀合物，其中生物素部分、脂肪酸部分或它们的组合与生物活性材料键合。

2.根据权利要求1所述的生物活性材料缀合物，其中所述生物活性材料选自由以下组成的组：胰高血糖素(glugacon)、glp-1(胰高血糖素样肽-1)、glp-2(胰高血糖素样肽-2)、gip(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)、毒蜥外泌肽-4、胰岛素、甲状旁腺激素、干扰素、促红细胞生成素、降钙素、胰淀素、血清素、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、尿酸酶、组织纤溶酶原激活剂、甲状腺球蛋白、疫苗、肝素或肝素类似物、抗凝血酶iii、非格司亭、醋酸普兰林肽、艾塞那肽、依替巴肽、抗蛇毒血清、igg、igm、hgh、甲状腺素、凝血因子vii和viii、用作治疗剂的糖脂，以及它们的衍生物。

3.根据权利要求1所述的生物活性材料缀合物，其中所述生物活性材料选自由以下组成的组：包含由seq id no：1至14和seq id no：18至42表示的氨基酸序列的多肽及其衍生物。

4.根据权利要求1所述的生物活性材料缀合物，其中所述生物活性材料是由seq idno：15和16表示的氨基酸序列组成的多肽或其衍生物；或由seq id no：17和16表示的氨基酸序列组成的多肽或其衍生物。

5.根据权利要求1所述的生物活性材料缀合物，其中所述生物素部分由以下通式a表示：

6.根据权利要求5所述的生物活性材料缀合物，其中所述x选自由以下组成的组：马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、n-羟基琥珀酰亚胺、琥珀酸琥珀酰亚胺酯、戊二酸琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺基甲酯、琥珀酰亚胺基戊酯、碳酸琥珀酰亚胺酯、碳酸对硝基苯酯、醛、胺、硫醇、羟胺、碘乙酰胺、氨基氧基、酰肼、羟基、丙酸酯、吡啶基、烷基卤、乙烯基砜、羧基、酰肼、卤乙酰胺、c2-5炔基、c6-20芳基二硫化物、c5-20杂芳基二硫化物、异氰酸酯、硫酯、亚氨酯以及它们的衍生物。

7.根据权利要求5所述的生物活性材料缀合物，其中所述y不存在，或者是经取代的或未经取代的直链或支链c1-50亚烷基、经取代的或未经取代的直链或支链c1-50亚杂烷基、经取代的或未经取代的c6-50亚芳基或者经取代的或未经取代的c6-50亚杂芳基，如果是经取代的，则包括选自包括以下的组中的至少一种：＝o、-c(o)nh2、-oh、-cooh、-sh、＝nh和-nh2。

8.根据权利要求5所述的生物活性材料缀合物，其中所述y包含-c(o)-(och2ch2)u-nh-作为重复单元，其中u为1至20的整数。

9.根据权利要求5所述的生物活性材料缀合物，其中所述y包括谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸或赖氨酸作为组分。

10.根据权利要求5所述的生物活性材料缀合物，其中所述z为以下中的任一者，其中的每一者均可独立地选择：

11.根据权利要求5所述的生物活性材料缀合物，其中所述t选自由以下组成的组：胺、c1-8烷基、c1-8烯基、卤基、羟基、硫醇、磺酸、羧基、苯基、苄基、醛、叠氮化物、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、腈和膦酸。

12.根据权利要求1所述的生物活性材料缀合物，其中所述生物素部分选自由以下组成的组：

13.根据权利要求1所述的生物活性材料缀合物，其中所述脂肪酸部分与所述生物活性材料键合，并且与所述生物活性材料的与所述生物素部分键合的位点不同的位点键合。

14.根据权利要求1所述的生物活性材料缀合物，其中所述脂肪酸部分由以下通式b表示：

15.根据权利要求14所述的生物活性材料缀合物，其中所述x′选自由以下组成的组：马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、n-羟基琥珀酰亚胺、琥珀酸琥珀酰亚胺酯、戊二酸琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺基甲酯、琥珀酰亚胺基戊酯、碳酸琥珀酰亚胺酯、碳酸对硝基苯酯、醛、胺、硫醇、羟胺、碘乙酰胺、氨基氧基、酰肼、羟基、丙酸酯、吡啶基、烷基卤、乙烯基砜、羧基、酰肼、卤乙酰胺、c2-5炔基、c6-20芳基二硫化物、c5-20杂芳基二硫化物、异氰酸酯、硫酯、亚氨酯、四氟苯基酯、碳酸硝基苯基酯、硝基苯基以及它们的衍生物。

16.根据权利要求14所述的生物活性材料缀合物，其中所述w是经取代的或未经取代的直链或支链c1-60亚烷基、经取代的或未经取代的直链或支链c1-60亚烯基、经取代的或者未经取代的直链或支链c1-60亚杂烷基，或者经取代的或未经取代的直链或支链c1-60亚杂烯基，

17.根据权利要求1所述的生物活性材料缀合物，其中所述脂肪酸部分由以下通式b1表示：

18.根据权利要求14或权利要求17所述的生物活性材料缀合物，其中所述y′是直接键，或者y的结构包括包括以下的组中的至少一种：经取代的或未经取代的c1-50直链亚烷基、经取代的或未经取代的c1-50非直链亚烷基、经取代的或未经取代的c1-50直链亚杂烷基、经取代的或未经取代的c1-50非直链亚杂烷基、经取代的或未经取代的c1-50亚芳基、经取代的或未经取代的c1-50亚杂芳基、-o-、-c(o)、-c(o)nr-、-c(o)o-、-s-、-nr-或-nor-、其中r为氢、或经取代的或未经取代的c1-50烷基、经取代的或未经取代的c1-50芳基或者乙二醇重复单元(-(ch2ch2o)n-，其中n是至少1但不超过20的整数)。

19.根据权利要求14或权利要求17所述的生物活性材料缀合物，其中所述y′包含-c(o)-(och2ch2)u-nh-作为重复单元，其中u为1至20的整数。

20.根据权利要求14或权利要求17所述的生物活性材料缀合物，其中所述y′包括谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸或赖氨酸作为组分。

21.根据权利要求1所述的生物活性材料缀合物，其中所述脂肪酸部分选自由以下组成的组：

22.一种用于预防或治疗糖尿病、肥胖症、脂肪肝病、肠易激综合征、神经退行性疾病、骨病、骨质疏松症、人类生长激素缺乏症、癌症或非酒精性脂肪肝病的药物制剂，所述制剂包含权利要求1至权利要求21中任一项所述的生物活性材料缀合物。

23.一种用于口服施用的制剂，其包含权利要求1至权利要求21中任一项所述的生物活性材料缀合物。

技术总结
本发明涉及生物活性材料缀合物，其中生物活性材料与生物素部分、脂肪酸部分或它们的组合缀合，并且更具体地，涉及具有所偶联的生物素部分和脂肪酸部分的生物活性材料缀合物。具有与其偶联的生物素部分或脂肪酸部分，根据本发明的生物活性材料表现出优异的体内口服吸收率并且具有优异的药物动力学效果。

技术研发人员：J·H·申,S·M·林,E·J·朴
受保护的技术使用者：D&D制药技术股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15