用于治疗泌尿系统紊乱的制剂和方法与流程

本发明总体上涉及泌尿系统紊乱的治疗，并且更具体地，涉及用于膀胱内施用药理学活性剂(pharmacologically active agent)以治疗或预防泌尿系统的紊乱的制剂和方法。

背景技术：

0、背景

1、患有泌尿系统紊乱的患者的治疗常规地经由口服药物递送进行。与局部药物递送相比，口服施用药理学活性剂通常是不太有吸引力的选项，因为与利用局部施用相比，需要更高的剂量，并且更有可能产生不良作用。已经探索了通过向膀胱局部递送活性剂来治疗患有泌尿系统紊乱的患者的可能性，但是经由尿道向膀胱“囊内(intravesicular)”(或“膀胱内(intravesical)”)施用的可能性仍然存在问题。施用至膀胱的任何药物制剂，甚至是意图提供延长的药物释放的受控释放制剂，在每次排空膀胱时都从膀胱中排除。本发明致力于解决本领域中的上述局限性，并且提供用于囊内药物递送以治疗患有泌尿系统紊乱的患者的治疗有效的制剂和方法。

技术实现思路

0、发明概述

1、因此，本发明提供了一种用于囊内施用至患者的制剂，该制剂实现了受控释放概况，使得能够在整个延长的药物递送时间段内将活性剂递送至患者。

2、在一个实施方案中，提供了用于囊内施用至受试者的受控释放药物制剂，所述制剂包含一级微粒群，微粒具有在500nm至2000mm范围内的平均直径，并且包含2.5wt.％至95wt.％的药理学活性剂和5wt.％至97.5wt.％的受控释放载体，其中微粒中活性剂、载体以及活性剂和载体的相对量有效地使一级微粒漂浮在尿液中。在一个方面中，载体提供了药理学活性剂在泌尿系统中的受控释放。在另一个方面中，载体提供了药理学活性剂在膀胱中的受控释放。在另一个方面中，药理学活性剂是用于治疗泌尿系统的紊乱的药物。

3、在实施方案的另一个方面中，受控释放载体包含基质，并且药理学活性剂分散在基质中。在实施方案的不同方面中，微粒是包衣的芯型受控释放剂型，其中受控释放载体包覆含活性剂的芯，或者其中活性剂包衣包围受控释放载体的芯。

4、在另一个方面中，选择受控释放载体，使得它在尿液中逐渐溶解、降解或溶蚀，以从膀胱中的微粒中释放药理学活性剂。

5、在一些方面中，载体包含脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、磷脂、甾醇、聚乙二醇烷基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、壳聚糖或胆汁盐。脂肪酸酯通常包括低级醇脂肪酸酯、甘油三酯、甘油单酯、甘油三酯、聚甘油化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯或羟基酸二酯。

6、在一些方面中，载体包含选自十二烷基硫酸钠、鲸蜡基三甲基溴化铵、苯扎氯铵、2-苯氧基乙醇和苯甲酰醇(benzoyl alcohol)的表面活性剂。

7、在一些方面中，药理学活性剂选自抗感染剂，包括抗细菌剂、抗真菌剂和抗病毒剂；化疗剂；抗炎剂；麻醉剂；止痛剂；利尿剂；促凝剂或抗凝剂；生物制品；用于治疗失禁的剂，失禁包括膀胱过度活动症(包括抗毒蕈碱剂、b3-肾上腺素能受体激动剂、麻醉剂和止痛剂)；肾素-血管紧缩素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system)(raas)抑制剂；用于治疗肾结石的剂；以及用于诊断和监测的造影剂(contrast agent)。

8、在实施方案的另一个方面中，在囊内施用制剂之后，一级微粒群在膀胱内呈现可变的制剂形状，并且随着膀胱形状变化而适应膀胱形状。

9、在另一个实施方案中，制剂另外包含在至少一个方面不同于一级微粒群的二级微粒群，诸如包含不同的药理学活性剂、不同量的药理学活性剂、不同的受控释放载体或不同量的受控释放载体，或具有不同的受控释放概况或比重。

10、在另一个实施方案中，本发明提供了用于囊内施用至受试者以治疗膀胱的细菌感染的受控释放药物制剂，该制剂包含：

11、具有在90μm至900μm范围内的平均直径和小于1.005的平均比重的微粒群，其中所述微粒包含：

12、50wt.％至95wt.％的受控释放载体基质，其包含c6-c22脂肪醇，c6-c22脂肪酸，或c6-c22脂肪酸的单酯、二酯或三酯；以及

13、5wt.％至50wt.％的磺胺嘧啶银(silver sulfadiazine)，其分散在载体基质中。

14、在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗泌尿系统紊乱的方法，其中所述方法包括施用制剂，所述制剂包含一级微粒群，所述微粒具有在50nm至2000mm范围内的平均直径、2.5wt.％至95wt.％的药理学活性剂和5wt.％至97.5wt.％的受控释放载体，其中微粒中活性剂、载体以及活性剂和载体的相对量有效地使所述微粒漂浮在尿液中，并且另外其中经由囊内递送进行施用，使得所述制剂(a)在药物递送时间段的持续时间内至少部分地被膀胱保留，并且(b)在药物递送时间段期间在膀胱中提供活性剂的受控释放。

15、在实施方案的一个方面中，泌尿系统紊乱包括膀胱、输尿管、尿道、肾脏或其组合的紊乱。

16、在实施方案的一个方面中，泌尿系统紊乱包括泌尿系统感染(通常被称为“uti”或尿路感染)，诸如细菌感染、真菌感染或病毒感染；泌尿系统的癌症或良性肿瘤；尿失禁(包括压力性失禁和膀胱过度活动症，“oab”)和尿滞留；泌尿系统炎症、损伤或结疤；膀胱疼痛综合征；神经源性膀胱功能障碍；膀胱输尿管反流(vesicoureteral reflux)；性传播疾病，诸如衣原体、淋病或梅毒；膀胱结石(bladder calculus)；或肾结石、糖尿病性肾病、肾盂肾炎或肾衰竭。

17、在本发明的另外的实施方案中，提供了经包装的药物制剂，包括容纳本发明的微粒制剂的密封容器和用于囊内施用该制剂以治疗受试者的泌尿系统紊乱的使用说明。

18、在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备本发明的微粒制剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：熔化或以其他方式液化受控释放载体；向熔化的载体中添加用于治疗泌尿系统紊乱的药理学活性剂，以提供活性剂载体混合物；将混合物均质化以提供活性剂在熔化的载体中的悬浮液；雾化悬浮液以提供包含活性剂和载体的作为凝结液滴的微粒；以及收集微粒以提供制剂。

技术特征：

1.一种用于囊内施用至受试者的受控释放药物制剂，所述制剂包含一级微粒群，所述微粒具有在500nm至2000mm范围内的平均直径，并且包含2.5wt.％至95wt.％的药理学活性剂和5wt.％至97.5wt.％的受控释放载体，其中所述微粒中的所述活性剂、所述载体以及所述活性剂和所述载体的相对量有效地使所述一级微粒漂浮在尿液中。

2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述微粒具有小于1.03的平均比重。

3.根据权利要求2所述的制剂，其中所述微粒具有小于1.005的平均比重。

4.根据权利要求1所述的制剂，其中所述药理学活性剂是用于治疗泌尿系统的紊乱的药物。

5.根据权利要求4所述的制剂，其中所述载体提供所述药理学活性剂在所述泌尿系统中的受控释放。

6.根据权利要求5所述的制剂，其中所述载体提供所述药理学活性剂在膀胱中的受控释放。

7.根据权利要求6所述的制剂，其中所述受控释放包括持续释放。

8.根据权利要求7所述的制剂，其中所述载体包含基质，并且所述药理学活性剂分散在所述基质中。

9.根据权利要求7所述的制剂，其中所述载体包含在芯上的包衣，所述芯包含分散在其中的所述药理学活性剂。

10.根据权利要求6所述的制剂，其中所述载体在尿液中逐渐溶解、降解或溶蚀，以从所述微粒中释放所述药理学活性剂。

11.根据权利要求3所述的制剂，其中所述载体包含脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、磷脂、甾醇、聚乙二醇烷基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、壳聚糖或胆汁盐。

12.根据权利要求11所述的制剂，其中所述载体包含脂肪酸酯。

13.根据权利要求12所述的制剂，其中所述脂肪酸酯包括低级醇脂肪酸酯、甘油三酯、甘油单酯、甘油三酯、聚甘油化脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯或羟基酸二酯。

14.根据权利要求13所述的制剂，其中所述脂肪酸酯是选自三丁酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、十一烷酸甘油三酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三肉豆蔻脑酸甘油酯和三油酸甘油酯的甘油三酯。

15.根据权利要求14所述的制剂，其中所述甘油三酯包括三硬脂酸甘油酯。

16.根据权利要求3所述的制剂，其中所述载体包含选自十二烷基硫酸钠、鲸蜡基三甲基溴化铵、苯扎氯铵、2-苯氧基乙醇和苯甲酰醇的表面活性剂。

17.根据权利要求1所述的制剂，其中所述药理学活性剂包含抗感染剂、麻醉剂、止痛剂、利尿剂、抗炎剂、促凝剂或抗凝剂、化疗剂、用于治疗失禁的剂、肾素-血管紧缩素-醛固酮系统(raas)抑制剂、用于治疗肾结石的剂以及用于诊断和监测的造影剂。

18.根据权利要求17所述的制剂，其中所述药理学活性剂包含抗感染剂。

19.根据权利要求18所述的制剂，其中所述抗感染剂是抗细菌剂。

20.根据权利要求18所述的制剂，其中所述抗感染剂是抗真菌剂。

21.根据权利要求18所述的制剂，其中所述抗感染剂是抗病毒剂。

22.根据权利要求18所述的制剂，其中所述抗感染剂包括元素银、银离子、银盐或银配位化合物。

23.根据权利要求22所述的制剂，其中所述抗感染剂包括溴化银、氯化银、碘酸银、碘化银、硝酸银、氧化银、高氯酸银、四氟硼酸银、乙酸银、苯甲酸银、碳酸银、乳酸银、月桂酸银、棕榈酸银或磺胺嘧啶银(ssd)。

24.根据权利要求5所述的制剂，其中所述受控释放载体经2小时至6个月的药物递送时间段在膀胱中提供所述药理学活性剂的持续释放。

25.根据权利要求24所述的制剂，其中所述药物递送时间段在48小时至4个月的范围内。

26.根据权利要求24所述的制剂，其中所述受控释放载体在所述膀胱中提供所述药理学活性剂的近似零级释放。

27.根据权利要求1所述的制剂，还包含所述微粒群分散在其中的液体媒介物。

28.根据权利要求1所述的制剂，还包含粘度调节剂、张力调节剂、缓冲剂和分散剂中的至少一种。

29.根据权利要求1所述的制剂，其中所述药理学活性剂代表所述微粒的平均5wt.％至50wt.％。

30.根据权利要求1所述的制剂，其中在囊内施用至受试者之后，所述一级微粒群在所述膀胱内呈现可变的制剂形状，并且随着膀胱形状改变而适应膀胱形状。

31.根据权利要求1所述的制剂，还包含在至少一个方面不同于所述一级微粒群的二级微粒群。

32.根据权利要求31所述的制剂，其中所述二级微粒群包含不同的药理学活性剂、不同量的药理学活性剂、不同的受控释放载体或不同量的受控释放载体，或者具有不同的受控释放概况或比重。

33.根据权利要求1所述的制剂，其中所述平均直径在90mm至900mm的范围内。

34.一种用于囊内施用至受试者以治疗膀胱的细菌感染的受控释放药物制剂，所述制剂包含：

35.一种用于治疗受试者的泌尿系统紊乱的方法，包括施用制剂，所述制剂包含一级微粒群，所述微粒具有在50nm至2000mm范围内的平均直径、2.5wt.％至95wt.％的药理学活性剂和5wt.％至97.5wt.％的受控释放载体，其中所述微粒中的所述活性剂、所述载体以及所述活性剂和所述载体的相对量有效地使所述微粒漂浮在尿液中，并且另外其中经由囊内递送进行施用，使得所述制剂(a)在药物递送时间段的持续时间内至少部分地被膀胱保留，并且(b)在所述药物递送时间段期间在所述膀胱中提供所述活性剂的受控释放。

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述微粒具有小于1.03的平均比重。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述微粒具有小于1.005的平均比重。

38.根据权利要求35所述的方法，其中所述药理学活性剂包含抗感染剂、麻醉剂、止痛剂、利尿剂、抗炎剂、促凝剂或抗凝剂、化疗剂、用于治疗失禁的剂、raas抑制剂、用于治疗肾结石的剂、用于诊断和监测的造影剂或其组合。

39.根据权利要求35所述的方法，其中所述泌尿系统紊乱包括膀胱、输尿管、尿道、肾脏或其组合的紊乱。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述紊乱是感染。

41.根据权利要求39所述的方法，其中所述紊乱是癌症。

42.根据权利要求39所述的方法，其中所述紊乱是失禁。

43.根据权利要求39所述的方法，其中所述紊乱是肾结石的存在。

44.根据权利要求40所述的方法，其中所述感染是尿路感染。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述感染是复杂的尿路感染。

46.根据权利要求44所述的方法，其中所述感染是细菌感染。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述药理学活性剂包含抗细菌剂。

48.根据权利要求47所述的方法，其中所述抗感染剂包括元素银、银离子、银盐或银配位化合物。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述抗感染剂包括溴化银、氯化银、碘酸银、碘化银、硝酸银、氧化银、高氯酸银、四氟硼酸银、乙酸银、苯甲酸银、碳酸银、乳酸银、月桂酸银、棕榈酸银或ssd。

50.根据权利要求35所述的方法，其中所述受控释放载体经2小时至6个月的药物递送时间段提供所述药理学活性剂在所述膀胱中的持续释放。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述药物递送时间段在48小时至4个月的范围内。

52.根据权利要求35所述的方法，其中所述受控释放包括持续释放。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述受控释放包括初始团注剂量，随后是持续释放。

54.根据权利要求52所述的方法，其中所述受控释放包括零级释放。

55.根据权利要求35所述的方法，其中所述制剂还包含液体媒介物，所述一级微粒群分散在所述液体媒介物中。

56.根据权利要求35所述的方法，其中所述制剂还包含粘度增强剂、缓冲剂、分散剂和张力调节剂中的至少一种。

57.根据权利要求35所述的方法，其中所述药理学活性剂代表所述微粒的平均5wt.％至50wt.％。

58.根据权利要求35所述的方法，其中向所述受试者施用单位剂量的所述制剂，所述单位剂量包含60mg至5g的所述药理学活性剂。

59.根据权利要求58所述的方法，其中向所述受试者施用单位剂量的所述制剂，所述单位剂量包含60mg至300mg的所述药理学活性剂。

60.根据权利要求35所述的方法，其中在囊内施用至受试者之后，所述一级微粒群在所述膀胱内呈现可变的制剂形状，并且随着膀胱形状改变而适应膀胱形状。

61.根据权利要求60所述的方法，其中所述制剂还包含在至少一个方面不同于所述一级微粒群的二级微粒群。

62.根据权利要求35所述的方法，其中所述制剂中所述微粒的平均直径在90μm至900μm的范围内。

63.根据权利要求35所述的方法，其中囊内递送在正在进行的给药方案的背景下周期性地进行。

64.根据权利要求35所述的方法，其中使用尿道导管进行囊内递送。

65.根据权利要求35所述的方法，其中所述细菌感染继发于所述受试者的原发性紊乱、状况或疾病。

66.一种用于治疗受试者的泌尿系统紊乱的经包装的药物制品，包含容纳根据权利要求1所述的制剂的密封容器和用于施用所述制剂以治疗受试者的泌尿系统紊乱的使用说明。

67.一种用于制备根据权利要求1所述的制剂的方法，包括：

技术总结
本发明提供了用于治疗泌尿系统紊乱的制剂和方法，其中该制剂包含用于囊内施用至患者的受控释放药物递送系统。制剂中的受控释放微粒包含药理学活性剂和受控释放载体，其中微粒漂浮在尿液中。尿液中微粒的浮力确保了该制剂在整个延长的药物递送时间段的持续时间内持续将活性剂释放到患者的膀胱中。还提供了通过向受试者囊内施用微粒制剂来治疗泌尿系统紊乱的方法，并且包括治疗泌尿系统感染、膀胱癌、失禁和其他泌尿系统紊乱的方法。

技术研发人员：小克里斯托弗·R·金塞拉,萨尼亚·阿里,克莱·贾斯汀·诺兰,拉什·劳埃德·巴特利特二世
受保护的技术使用者：沃特谢德医疗公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16