一种基于PKC抑制的抗肿瘤药物组合物及其应用

本发明属于生物医药，特别是涉及一种基于pkc抑制的抗肿瘤药物组合物及其应用。

背景技术：

1、在全球，癌症一直是威胁人类健康的首要因素。据世界卫生组织iarc发布的《2020世界癌症报告》数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，其中肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等肿瘤直接威胁人类的生命安全。寻找新的治疗手段仍然是亟待解决的重大科学问题。

2、“手术”、“放疗”和“化疗”是肿瘤临床治疗的传统手段。然而，化疗、放疗对患者免疫系统造成的重大打击及继发肿瘤复发、转移使得患者最终无法从中获益。免疫检查点抑制剂是近年来肿瘤治疗的重要进展，其主要机制是通过抗体抑制免疫检查点的活性，恢复并提高效应t淋巴细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力，从而增强全身抗肿瘤免疫应答系统的反应。免疫检查点抑制剂适应证已从最初的黑色素瘤扩展到非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、皮肤鳞状细胞癌和三阴性乳腺癌等诸多恶性肿瘤的治疗，并被science杂志列为2013年十大科学突破之首。

3、近年来，以pd-1/pd-l1免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法在肿瘤治疗中取得了突破性进展。免疫检查点pd-1/pd-l1抑制剂可以阻断pd-1受体与pd-l1配体的结合，帮助免疫细胞识别癌细胞，从而发挥人体自身的免疫功能，达到治疗癌症的效果。然而，pd-1/pd-l1抑制剂耐药一直困扰临床治疗，该治疗方法仅对部分患者有效，9％～29％的患者甚至于治疗后出现肿瘤“超进展”。鉴于pd-1/pd-l1抑制剂单药治疗肿瘤应答率低，大多数临床研究趋向于联合治疗，寻求新的pd-1/pd-l1抑制剂联合治疗方法具有重要科学及社会意义。

4、蛋白激酶c(protein kinase c,pkc)是一类钙和磷脂依赖的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，介导细胞内信号传导并调控细胞增殖、分化、凋亡和侵袭等多个过程。根据蛋白激酶c结构的不同，蛋白激酶c亚型可分为三种类型：经典蛋白激酶c(pkcα，βi，βii，γ)，新型蛋白激酶c(pkcη，pkcδ，ε，θ)和非典型蛋白激酶c(pkcζ，λ/ι)。既往研究结果表明pkc及其家族成员作为致癌物佛波酯的受体，与肿瘤细胞增殖、转移、耐药形成和干性维持密切相关，可促进乳腺癌、结肠癌等多种肿瘤的发生和发展。基于pkc及其家族成员的促肿瘤作用，pkc作为肿瘤治疗潜在的靶点受到了广泛的关注。然而，pkc靶向治疗策略却在临床试验中屡遭失败，pkc抑制甚至还会影响肿瘤患者对其它化疗药物的响应，提示pkc对肿瘤的调节作用也许比预想的更为复杂。探索pkc调控肿瘤的机制，对于建立有效的pkc抑制剂联用方案至关重要。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种基于pkc抑制的抗肿瘤药物组合物及其应用，以解决上述现有技术存在的问题，该药物组合物在提高pkc抑制剂治疗效果的同时，可有效增加杀伤性淋巴细胞的募集及杀伤活性，从而有效抑制肿瘤生长。

2、为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

3、本发明提供一种基于pkc抑制的抗肿瘤药物组合物，所述抗肿瘤药物组合物由pkc抑制剂和免疫检查点抑制剂组成。

4、进一步的，所述pkc抑制剂包括降低pkc表达量或抑制pkc酶活性的小分子化合物、肽段、sirna或protac药物中的一种或多种。

5、进一步的，所述小分子化合物为ml-7hcl、go6976、go6850、ro31-8220或ro32-0432。

6、进一步的，所述pkc抑制剂包括pkcα、pkcβ或pkcθ抑制剂中的一种或多种。

7、进一步的，所述免疫检查点抑制剂为程序性死亡受体pd-1或程序性死亡受体配体pd-l1的抑制剂。

8、进一步的，所述程序性死亡受体pd-1抑制剂为pd-1的抑制性抗体；所述程序性死亡受体配体pd-l1抑制剂为pd-l1的抑制性抗体。

9、本发明还提供上述的抗肿瘤药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。

10、进一步的，所述肿瘤为实体瘤，包括乳腺癌、结肠癌、肺癌或胰腺癌。

11、本发明公开了以下技术效果：

12、本发明经实验验证pkc抑制剂可降低pkc表达或抑制其激酶活性，其与pd-l1/pd-1抑制剂联用产生协同作用，在下调pkc下游信号的同时，募集杀伤性t细胞并增强其杀伤能力，增敏肿瘤细胞对pd-1/pd-l1药物的反应性，从而有效抑制肿瘤生长。本发明通过实验研究，阐明该药物组合物在肿瘤治疗过程中发挥的生物学机制，因此该药物组合物具有较好的临床应用前景，为制定临床抗肿瘤治疗策略提供科学理论依据。

技术特征：

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由pkc抑制剂和免疫检查点抑制剂组成。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述pkc抑制剂包括降低pkc表达量或抑制pkc酶活性的小分子化合物、肽段、sirna或protac药物中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述小分子化合物为ml-7hcl、go6976、go6850、ro31-8220或ro32-0432。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述pkc抑制剂包括pkcα、pkcβ或pkcθ抑制剂中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂为程序性死亡受体pd-1或程序性死亡受体配体pd-l1的抑制剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述程序性死亡受体pd-1抑制剂为pd-1的抑制性抗体；所述程序性死亡受体配体pd-l1抑制剂为pd-l1的抑制性抗体。

7.权利要求1-6任一项所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为实体瘤。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述实体瘤选自乳腺癌、结肠癌、肺癌或胰腺癌。

技术总结
本发明公开了一种基于PKC抑制的抗肿瘤药物组合物及其应用,属于生物医药技术领域。该抗肿瘤药物组合物由PKC抑制剂和免疫检查点抑制剂组成，所述PKC抑制剂包括PKCα、PKCβ或PKCθ抑制剂中的一种或多种，所述免疫检查点抑制剂为程序性死亡受体PD‑1或程序性死亡受体配体PD‑L1的抑制剂。本发明通过实验验证，PKC抑制剂可降低PKC表达或抑制其激酶活性，其与PD‑L1/PD‑1抑制剂联用产生协同作用，在下调PKC下游信号的同时，募集杀伤性T细胞并增强其杀伤能力，增敏肿瘤细胞对PD‑1/PD‑L1药物的反应性，从而有效抑制肿瘤生长。

技术研发人员：崔冰,余娇娇,向昱瑾,李平平,高煜桢,花芳,张晓伟
受保护的技术使用者：中国医学科学院药物研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15