复合胆汁酸在制备抑制iRhom2的药物及其制剂中的应用的制作方法

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种用于抑制irhom2表达的复合胆汁酸、含有该复合胆汁酸的原料药、该原料药的制备方法及其应用。

背景技术：

1、酒精性肝病（alcoholic liver disease，ald）是一种由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病，肝细胞损伤的初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎。为促进愈合，肝星状细胞被激活而逐渐出现肝纤维化。肝细胞损伤和肝纤维化的过程是可逆的，通过药物干预可以改善或延缓肝纤维化的进程。如果未进行药物干预，则肝纤维化会进一步发展成肝硬化，严重时则会引发肝癌。

2、导致肝细胞损伤和肝纤维化的因素除酒精或可能影响肝功能的药物之外，还包括病原性微生物，例如：肝炎病毒（如乙型、丙型、丁型）、血吸虫等。虽然造成肝细胞损伤的因素不同，但如未及时干预，都可能使肝细胞产生炎性病变。在炎性病变的阶段，不同致病因素可能使肝细胞启动炎性反应信号通路。此时的药物干预方式可以分为两种，即针对炎症反应的对症治疗和针对致病因素的对因治疗。当存在多种致病因素时，如酒精、乙型肝炎病毒及损伤肝功能的药物刺激，对症治疗可快速改善炎症，改善肝脏健康。

3、已知的炎性细胞因子有多种，例如，白介素（il）、转化生长因子（tgf）、肿瘤坏死因子（tnf）等。而在逆转肝纤维化的过程中，tnf-α是抑纤维化的关键因子，通过抑制tnf-α可实现显著抑制肝纤维化进程的效果。irhom2是对tnf-α有调控作用的上游蛋白，与炎症反应相关。现有技术一直在研究以irhom2为位点而成药的可能性，但兼具安全性和有效性的化合物极少。

4、公开号为cn113993534a的专利申请文件记载了一种蛋白结合物，其可与人irhom2结合，并且当与人irhom2结合时可抑制和/或降低tace/adam17活性。但并未说明其作为蛋白抗体药物的应用，因此，应用中的安全性和有效性也未知。

技术实现思路

1、对于现有技术存在的以上问题，本发明的实施例提供了一种用于抑制irhom2表达的复合胆汁酸，由牛磺熊去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸和其余胆汁酸组成。有益效果：以上比例的复合胆汁酸可有效抑制irhom2的表达，从而抑制由其介导的炎症反应。其中的牛磺熊去氧胆酸tudca作为良好的内质网应激压力抑制剂，其占比更大，是主要的有效成分。牛磺鹅去氧胆酸tcdca可作为抗炎因子与牛磺熊去氧胆酸复配使用，增强抗炎效果。其余胆汁酸的含量较低，且与tudca、tcdca复配，降低其可能引起的副反应发生率。

2、进一步地，所述牛磺熊去氧胆酸tudca、牛磺鹅去氧胆酸tcdca和其余胆汁酸的质量比为1: (0.3-1) : (0.3-0.5)，其余胆汁酸为牛磺胆酸tca、牛磺熊胆酸tuca、7-酮-牛磺石胆酸（7-keto-tlca）、3-酮-牛磺熊去氧胆酸（3-keto-tudca）、熊去氧胆酸udca、鹅去氧胆酸cdca、胆酸ca中的一种或多种。有益效果：部分胆汁酸虽然具有毒性，但其含量较低，而且非结合型胆汁酸在体内可经肝肠循环转变为结合型胆汁酸，减轻部分胆汁酸毒性并逐步发挥抗炎效果，上述成分作为复方使用时可发挥积极的治疗作用。

3、本发明的实施例还提供了含有上述复合胆汁酸的原料药，复合胆汁酸在所述原料药中的质量百分数为56%-75%。有益效果：复合胆汁酸在原料药中达到以上含量，这在现有技术中已达到较高水平。非胆汁酸成分占25%-44%，对于存在胆汁不足的情况，可以用非胆汁酸成分含量较低的原料药，主要体现复合胆汁酸的作用；对于不存在胆汁不足的情况，可以用非胆汁酸成分含量稍高的原料药，这可以保证对胆汁中非胆汁酸成分的补充，有利于总胆汁酸对机体的调节作用。

4、本发明还提供了上述原料药的制备方法，采用羟基类固醇脱氢酶对禽胆汁或禽胆粉进行生物转化后，采用弱极性有机溶剂萃取，再经梯度醇提、浓缩干燥后制得所述原料药，所述羟基类固醇脱氢酶选自7α-羟基类固醇脱氢酶、7β-羟基类固醇脱氢酶中的至少一种。有益效果：用上述酶可提高禽胆汁中tcdca、cdca转化为tudca、udca等复合胆汁酸的效率，从而获得配比合理、tudca等结合型胆汁酸含量较高的复合物。

5、本发明还提供了含有上述原料药的制剂，包括药学上可接受的辅料或赋形剂。有益效果：上述原料药制成制剂后可具有更多给药剂型，也可以和其他药物制成复方制剂，从而可适用于更多疾病的治疗。

6、本发明还提供了上述复合胆汁酸在制备抑制irhom2表达的原料药中的应用。有益效果：本发明通过试验研究发现，上述复合胆汁酸可抑制蛋白irhom2的表达，从而可抑制一系列下游反应，例如，可减少tace的表达，由于tace可把tmtnf转化为stnf，进而可减少stnf的生成，因此可减少nf-κb的磷酸化，抑制炎症反应的发生和发展。发明人通过试验还发现，对irhom2的抑制可减少tace、tnf-α、tnfr、nf-κb、il-1β、il-18、il-6的表达水平，irhom2敲除也可降低nrf2、ho-1、tnf-α、il-1β、il-18、il-6等的表达。因此，所述复合胆汁酸可用于抑制由irhom2介导的炎症反应。

7、本发明还提供了上述复合胆汁酸在制备抑制酒精诱导的irhom2表达的原料药中的应用。有益效果：酒精及其代谢产物乙醛可导致细胞损伤并产生炎症反应，上述复合胆汁酸通过抑制irhom2的表达，可减少一系列下游炎症因子和/或通路蛋白的表达，从而减轻细胞损伤和炎症反应。因此，所述复合胆汁酸可改善酒精诱导的irhom2升高及其介导的炎症反应。

8、本发明还提供了上述复合胆汁酸在制备防治irhom2介导的肝细胞损伤和/或肝纤维化的原料药中的应用。有益效果：在酒精和非酒精因素导致的肝细胞损伤和/或肝纤维化中，都可能存在由irhom2介导的炎症反应。上述复合胆汁酸通过抑制肝细胞中irhom2的表达，可防治由其介导的肝细胞损伤和/或肝纤维化。

9、本发明还提供了上述复合胆汁酸在制备防治irhom2介导的酒精性肝细胞损伤和/或肝纤维化的原料药中的应用。有益效果：对于酒精性肝细胞损伤和/或肝纤维化，上述复合胆汁酸可抑制肝细胞中irhom2的表达，进而防治由其介导的肝细胞损伤和/或肝纤维化。

10、本发明还提供了irhom2抑制剂在制备防治酒精性肝细胞损伤和/或肝纤维化的药物中的应用。有益效果：irhom2抑制剂，例如上述复合胆汁酸，可抑制irhom2的作用，从而抑制由irhom2介导的下游反应。因而，irhom2抑制剂具有防治酒精性肝细胞损伤和/或肝纤维化的作用。

技术特征：

1.一种用于抑制irhom2表达的复合胆汁酸，其特征在于，由牛磺熊去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸和其余胆汁酸组成。

2.根据权利要求1所述的复合胆汁酸，其特征在于，所述牛磺熊去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸和其余胆汁酸的质量比为1: (0.3-1) : (0.3-0.5)，其余胆汁酸包括牛磺胆酸、牛磺熊胆酸、7-酮-牛磺石胆酸、3-酮-牛磺熊去氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、胆酸中的一种或多种。

3.含有权利要求1或2所述复合胆汁酸的原料药，其特征在于，所述复合胆汁酸在所述原料药中的质量百分数为56%-75%。

4.权利要求4所述原料药的制备方法，其特征在于，采用羟基类固醇脱氢酶对禽胆汁或禽胆粉进行生物转化后，采用弱极性有机溶剂萃取，再经梯度醇提、浓缩干燥后制得所述原料药，所述羟基类固醇脱氢酶选自7α-羟基类固醇脱氢酶、7β-羟基类固醇脱氢酶中的至少一种。

5.含有权利要求3所述原料药的制剂，其特征在于，包括药学上可接受的辅料或赋形剂。

6.权利要求1或2所述复合胆汁酸在制备抑制irhom2表达的原料药中的应用。

7.权利要求1或2所述复合胆汁酸在制备抑制酒精诱导的irhom2表达的原料药中的应用。

8.权利要求1或2所述复合胆汁酸在制备防治irhom2介导的肝细胞损伤和/或肝纤维化的原料药中的应用。

9.权利要求1或2所述复合胆汁酸在制备防治irhom2介导的酒精性肝细胞损伤和/或肝纤维化的原料药中的应用。

10.irhom2抑制剂在制备防治酒精性肝细胞损伤和/或肝纤维化的药物中的应用。

技术总结
本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种用于抑制iRhom2表达的复合胆汁酸、含有该复合胆汁酸的原料药、该原料药的制备方法及其应用。所述复合胆汁酸由牛磺熊去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸和其余胆汁酸组成。

技术研发人员：请求不公布姓名,请求不公布姓名,请求不公布姓名,请求不公布姓名,请求不公布姓名
受保护的技术使用者：重庆极泽生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15