一种富马酸伏诺拉生注射液及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有富马酸伏诺拉生的注射液及其制备方法。

背景技术：

1、富马酸伏诺拉生是由日本武田公司研制的一种属于新一类钾离子(k+)竞争性酸阻滞剂(p-cab)，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制k+对h+-k+-atp酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。

2、富马酸伏诺拉生目前上市的剂型为片剂，体内存在肝脏的首过效应，口服生物利用度低，对一些急重症或吞咽障碍的病人不能达到良好的效果。因此，需要开发富马酸伏诺拉生注射液。

3、富马酸伏诺拉生自身稳定性不佳，对光、热、湿均敏感，在酸性水溶液中溶解性较差，在酸中易与有机酸反应，并且在中性或碱性环境中也不稳定，因此对注射剂型的开发存在着较大挑战。

4、现有技术专利cn105640877a公开了一种伏诺拉生的液体制剂，包含活性成分伏诺拉生及其盐、ph调节剂、金属离子络合剂和无机盐，但金属离子络合剂容易发生溶血作用，可能会因血钙浓度下降而抽搐等；专利cn106265535a提到将富马酸伏诺拉生制备成冻干粉针，但冻干粉针相比最终灭菌的注射液无菌保证水平较低；专利cn106924179a通过添加β-环糊精衍生物和氨基酸来提高富马酸伏诺拉生的溶解度，但其制备方法复杂、辅料用量大，且β-环糊精有肾毒性和溶血性；cn201610714831公开了一种富马酸伏诺拉生组合物，含有富马酸伏诺拉生与增溶剂，其中，所述增溶剂为取代β-环糊精，吐温80，磷脂质，泊洛沙姆或它们的任意组合，但辅料取代β-环糊精的用量较大。综上，现有技术为了改善活性成分富马酸伏诺拉生的溶解度以及稳定性，在制剂处方中均有添加多种辅料，增加了用药的安全性风险。

5、因此，提供一种处方简单、稳定性好、溶解度合适，能满足临床需要的富马酸伏诺拉生注射液是非常有必要的。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种稳定性好且处方简单、能满足临床需要的富马酸伏诺拉生注射液。

2、本发明通过实验发现富马酸伏诺拉生与氯化钠配伍时，无络合作用，无沉淀析出，在调节渗透压的同时，能够改善富马酸伏诺拉生注射液的稳定性。

3、本发明的具体技术内容如下：

4、一种含有富马酸伏诺拉生的注射液，由富马酸伏诺拉生、ph调节剂、无机盐和注射用水组成。

5、所述活性成分富马酸伏诺拉生(以伏诺拉生游离碱计)的浓度为0.1mg/ml～5mg/ml，优选为0.5mg/ml～3mg/ml；在一些实施例中所述富马酸伏诺拉生的浓度为0.5mg/ml，1mg/ml，2mg/ml，3mg/ml，4mg/ml，或5mg/ml。

6、所述注射液中的无机盐为氯化钠；所述氯化钠的用量，按照氯化钠的重量与注射液总体积的比计(w/v，g/100ml)，为0.5％～2.0％；优选为0.8％～1.0％在一些实施例中氯化钠的用量为0.8％，0.9％，或1.0％。

7、所述注射液中的ph调节剂选自氢氧化钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、醋酸、富马酸的一种或多种。

8、所述注射液的ph为2.0～5.0；优选ph为3.0～5.0；进一步优选ph为3.0～4.0；在一些实施例中，所述注射液的ph为2.0，3.0，3.5，4.0，4.5，或5.0。

9、所述含有富马酸伏诺拉生的注射液，由富马酸伏诺拉生、氯化钠、ph调节剂和注射用水组成，其中，富马酸伏诺拉生的浓度为0.1mg/ml～5mg/ml，氯化钠的用量为0.5％～2.0％，所述注射液的ph为2.0～5.0。

10、所述含有富马酸伏诺拉生的注射液，由富马酸伏诺拉生、氯化钠、ph调节剂和注射用水组成，其中，富马酸伏诺拉生的浓度为0.5mg/ml～3mg/ml，氯化钠的用量为0.8％～1.0％，所述注射液的ph为3.0～5.0。

11、本发明另一方面提供了所述注射液的制备方法，包括以下步骤：

12、1)称取处方量的无机盐、富马酸伏诺拉生溶于注射用水中，使用ph调节剂调节ph至2.0～5.0，定容至全量；

13、2)过滤，灌封，采用过度灭菌法灭菌。

14、所述灭菌条件为在121℃条件下灭菌15min～20min。

15、优选的，所述制备方法，在配制、灌装过程可以充入惰性气体，所述惰性气体选自氩气、氮气、二氧化碳中的一种或多种。

16、优选的，所述注射液灌封在棕色安瓿瓶，或棕色西林瓶中。

17、本发明相较于现有技术，具有如下优势：

18、(1)本发明所制备的注射液，仅含活性成分、氯化钠和ph调节剂，不需要加入取代β-环糊精、乙二胺四乙酸等辅料，提高了制剂的安全性。

19、(2)本发明所制备的注射液，相对于市售片剂，起效更快，适用于吞咽困难的患者和患有急性胃炎、胃溃疡的患者，能更好的满足临床需要。

20、(3)本发明所制备的注射液，采用过度灭菌法进行灭菌，无菌保证水平高，制剂安全性高。

21、(4)本发明所制备的注射液，稳定性好，杂质少，制备工艺简单。

技术特征：

1.一种含有富马酸伏诺拉生的注射液，其特征在于，所述注射液由富马酸伏诺拉生、ph调节剂、无机盐和注射用水组成。

2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述富马酸伏诺拉生的浓度为0.1mg/ml～10mg/ml，优选为0.5mg/ml～3mg/ml。

3.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述无机盐为氯化钠。

4.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，按照无机盐的重量与注射液总体积的比计，所述无机盐的用量为0.5％～2％，优选为0.8％～1.0％。

5.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述ph调节剂选自氢氧化钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、醋酸、富马酸的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述注射液的ph为2.0～5.0。

7.一种权利要求1～6任一项所述注射液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在配制、灌装过程中充入惰性气体，所述惰性气体选自氩气、氮气、二氧化碳中的一种或多种。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述灭菌条件为在121℃条件下灭菌15min～20min。

10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述注射液灌封在棕色安瓿瓶或棕色西林瓶中。

技术总结
本发明提供了一种富马酸伏诺拉生注射液及其制备方法，属于药物制剂技术领域，所述注射液由富马酸伏诺拉生、pH调节剂、氯化钠及注射用水组成；本发明提供的制备方法是先将富马酸伏诺拉生、氯化钠溶于注射用水中，调节合适的pH值后，灌封于棕色安瓿瓶中，充入惰性气体，灭菌。本发明制备的富马酸伏诺拉生注射液杂质少，产品稳定性好，无菌保证水平高。

技术研发人员：张贵民,朱鹏,杨艳双,刘忠
受保护的技术使用者：山东新时代药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15