一种多通道柔性神经探针的制作方法

1.本发明涉及神经探针技术领域，特别涉及一种多通道柔性神经探针。


背景技术：

2.可植入神经探针是记录单细胞、亚毫秒分辨率神经活动的最广泛的工具。目前在大规模记录神经信号方面，已经出现采用微机电系统(mems,micro-electro-mechanical system)技术和硅基材料制备的高密度神经探针。这些探针具有小巧、记录密度高和可跨越多个脑区记录的优点。但由于探针的机械强度和杨氏模量远高于脑组织，长期与脑组织进行相对微运动，植入部位周围的慢性炎症反应和神经元细胞失活，它们的信号往往会随着时间的推移而退化。植入神经探针用于长期记录的失败是认知功能纵向研究(如学习和记忆)和高保真神经修复技术中最关键的挑战之一。实验证据表明，机械强度接近脑组织的柔性神经探针可以减少相对剪切运动，从而提高电极记录的稳定性及其工作寿命。
3.然而，现存的柔性神经探针在高密度记录方面的表现并不尽人意，在需要进行跨脑区的多通道采集时，往往只能通过堆叠多个通道较少的单器件来实现，使得整体尺寸大，占用空间也打。这严重加大了后端封装，连接的困难，增加了实验动物的负担，也对器件的使用造成了更大的消耗量。


技术实现要素：

4.本发明要解决的是当采用现有技术中柔性神经探针实现多通道采集时，需要堆叠多个柔性神经探针，使得整体尺寸大，占用空间大的技术问题。
5.为解决上述技术问题，本技术公开了一种多通道柔性神经探针，其包括依次层叠的衬底、多层电极线结构和记录电极；
6.该多层电极线结构包括n层电极线结构，该n为大于等于2的整数；
7.该n层电极线结构中的每层电极线结构包括电极线层和位于电极线层上的绝缘层；
8.该绝缘层上设有通孔，该通孔用于暴露出该电极线层上的连接电极；
9.该记录电极与该连接电极连接。
10.可选的，该通孔包括多个子通孔；
11.该记录电极包括多个子记录电极；
12.该连接电极包括多个子连接电极；
13.该子通孔的数量与该子记录电极的数量相等，且该子通孔的数量与该子连接电极的数量相等。
14.可选的，该连接电极包括第一连接电极集和第二连接电极集；
15.该第一连接电极集中的多个子连接电极沿第一方向交错排列；第一方向为衬底的长度延伸方向；
16.该第二连接电极集中的多个子连接电极沿该第一方向交错排列。
17.可选的，该记录电极包括沿该第一方向交错排列的多个第一记录电极集和多个第二记录电极集；
18.该多个第一记录电极集中的每个第一记录电极集包括一个子记录电极；
19.该多个第二记录电极集中的每个第二记录电极集包括沿第二方向间隔排列的两个子记录电极；第二方向与所述第一方向垂直。
20.可选的，该多层电极线结构包括第一电极线结构和第二电极线结构；
21.该第一电极线结构包括第一电极线层和第一绝缘层；
22.该第二电极线结构包括第二电极线层和第二绝缘层；
23.该第一电极线层位于该衬底上；
24.该第一电极线层的长度大于等于该第二电极线层的长度。
25.可选的，该第一绝缘层上设有m个该子通孔；该m为大于等于1的整数；
26.该第一电极线层上设有m个该子连接电极；
27.该第二绝缘层上设有l个该子通孔；该l为大于等于1的整数；
28.该第二电极线层上设有l个该子连接电极；
29.该记录电极包括q个该子记录电极；该m与该l之和等于该q。
30.可选的，该多个子记录电极中的每个子记录电极上设有多个记录位点。
31.可选的，该衬底包括第一植入区域和第一焊接区域；
32.该多层电极线结构包括第二植入区域和第二焊接区域；
33.该第一植入区域与该第二植入区域对应连接；
34.该第一焊接区域与该第二焊接区域对应连接；
35.该连接电极位于该第二植入区域。
36.可选的，位于该第二焊接区域的电极线层包括连接的电极连接线和焊接电极；
37.该电极连接线的一端与该连接电极连接，该电极连接线的另一端与该焊接电极连接。
38.可选的，该第二植入区域的长度范围为3-10毫米。
39.可选的，该第二植入区域能够穿过啮齿类动物的多个脑区，并抵达海马、纹状体、前额叶或者下丘脑。
40.可选的，该衬底和该绝缘层的材料包括柔性高分子材料。
41.采用上述技术方案，本技术提供的多通道柔性神经探针具有如下有益效果：
42.该多通道柔性神经探针包括依次层叠的衬底、多层电极线结构和记录电极，该多层电极线结构包括至少两层电极线结构，该至少两层电极线结构中的每层电极线结构包括电极线层和位于电极线层上的绝缘层，该绝缘层上设有通孔，该通孔用于暴露出该电极线层上的连接电极，该记录电极与该连接电极连接，通过增加多层电极线结构，从而提高了电极线的排布空间，可以在上布置更多的记录电极，增加了通道，也就是说，本技术提供的该柔性神经探针具有尺寸小且通道多的优点，有利于实现跨脑区的检测。
附图说明
43.为了更清楚地说明本技术实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本技术的一些实施例，对于
本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
44.图1为现有技术中一种可选的神经探针的示意图；
45.图2为现有技术中一种多器件堆叠检测的示意图；
46.图3为将图1中的探针置于动物脑部一段时间后的神经元细胞分布情况示意图；
47.图4为现有技术中另一种多器件堆叠检测的示意图；
48.图5为现有技术中对多器件进行封装后的示意图；
49.图6为本技术一种可选的多通道柔性探针的结构示意图；
50.图7为本技术一种可选的多通道柔性探针的局部爆炸图；
51.图8为本技术另一种可选的多通道柔性探针的结构示意图。
52.以下对附图作补充说明：
53.1-衬底；2-电极线结构；21-电极线层；211-连接电极；212-子连接电极；213-第一连接电极集；214-第二连接连接集；22-绝缘层；23-通孔；231-子通孔；24-第一电极线结构；241-第一电极线层；242-第一绝缘层；25-第二电极线结构；251-第二电极线层；252-第二绝缘层；3-记录电极；31-子记录电极；32-第一记录电极集；33-第二记录电极集；4-植入结构；5-焊接结构。
具体实施方式
54.下面将结合本技术实施例中的附图，对本技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本技术保护的范围。
55.此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本技术至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本技术的描述中，需要理解的是，术语“上”、“下”、“顶”、“底”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本技术和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本技术的限制。此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含的包括一个或者更多个该特征。而且，术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本技术的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。
56.尽管阐述本发明的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是具体实例中列出的数值尽可能精确地报告。然而，任何数值固有地包含由其各自测试测量中发现的标准偏差必然产生的某些误差。
57.当本文中公开一个数值范围时，上述范围视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入
的任何及所有的子范围。例如，从“1至10”的指定范围应视为包括最小值1与最大值10之间的任何及所有的子范围。范围1至10的示例性子范围包括但不限于1至6.1、3.5至7.8、5.5至10等。
58.现有技术中为了实现跨脑区检测，主要采取以下两种技术方案：第一种为采用如图1所示的探针，这些探针主要是采用mems技术和硅基材料制备的高密度神经探针，这些探针具有小巧、记录密度高和可跨越多个脑区记录的优点；第二种方案是采用堆叠多个器件实现多通道跨脑区检测(参阅图2)；采用上述两种方案仍存在如下问题：
59.1)由于探针的机械强度和杨氏模量远高于脑组织，长期与脑组织进行相对微运动，植入部位周围的慢性炎症反应和神经元细胞失活，它们的信号往往会随着时间的推移而退化(如图3所示)。
60.2)第二种方案加大了后端封装，连接的困难，增加了实验动物的负担，也对器件的使用造成了更大的消耗量，参阅图4-图5，图4为现有技术中另一种多器件堆叠检测的示意图；图5为现有技术中对多器件进行封装后的示意图。
61.为了克服现有技术中上述技术问题，本技术提供了一种多通道柔性神经探针，参阅图6，图6为本技术一种可选的多通道柔性探针的结构示意图。该探针包括依次层叠的衬底1、多层电极线结构2和记录电极3，该多层电极线结构2包括n层电极线结构2，该n为大于等于2的整数，该n层电极线结构2中的每层电极线结构2包括电极线层21和位于电极线层21上的绝缘层22，该绝缘层22上设有通孔23，该通孔23用于暴露出该电极线层21上的连接电极211，该记录电极3与该连接电极211连接。由于上述多层电极线结构2，且记录电极3被单独布置在最上层，而非布置在电极层上，通过通孔23与内部金属走线进行连接的设计，能够在实现小尺寸多通道探针的同时，还能够保证该探针采集信号的有效性。
62.而且现有单层的神经电极设计受到探针宽度的限制，因为当电极的数量增加，会导致引线数增加，从而增加探针宽度，不利于探针植入脑组织，且现有技术中的单层神经电极结构为了能够实现植入脑组织，其电极数量较少，而随着脑科学的发展，为了实现多区域以及跨脑区检测，对电极数量的需求急剧上升，本技术的上述多层结构的柔性神经探针通过将引线设置成多层排布，从而规避了探针宽度上的限制，即：利用厚度来替代增加宽度，从而在不增加探针宽度的基础上实现电极高密度集成的效果。
63.需要说明的是，为了保证连接电极211与记录电极3之间连接电性能，上述通孔23中设有金属连接结构，以实现连接电极211和记录电极3之间的连接性能；当然，也可以是记录电极3的一侧伸入通孔23中，从而与连接电极211连接。
64.于一种可行的实施例中，该通孔23包括多个子通孔231，该记录电极3包括多个子记录电极31，该连接电极211包括多个子连接电极212，该子通孔231的数量与该子记录电极31的数量相等，且该子通孔231的数量与该子连接电极212的数量相等。
65.需要说明的是，上述子通孔231、记录电极3以及子连接电极212的数量以及位置是对应的，且记录电极3的数量可以是1440个，则该探针的通道数量则为1440通道。
66.于一种可行的实施例中，参阅图7，图7为本技术一种可选的多通道柔性探针的局部爆炸图。该多层电极线结构2包括第一电极线结构24和第二电极线结构25，该第一电极线结构24包括第一电极线层241和第一绝缘层242，该第二电极线结构25包括第二电极线层251和第二绝缘层252，该第一电极线层241位于该衬底1上，该第一电极线层241的长度大于
等于该第二电极线层251的长度。也就是说位于上层的电极线层21短于位于下层的电极线层21，从而可以在设计时可以将下层的电极线层21对应的记录电极3布置于靠近探针一端的位置，预留另一端给上层电极线层21对应的记录电极3；且由于第一绝缘层242的存在，能够避免下层电极线层21对上层电极线层21的影响。
67.需要说明的是，该实施例仅示例了具有两层的多通道柔性探针的，实际上，可以是三层、四层等，最上层的电极线结构的绝缘层上设有记录电极3。
68.于一种可行的实施例中，该第一绝缘层242上设有m个该子通孔231；该m为大于等于1的整数，该第一电极线层241上设有m个该子连接电极212，该第二绝缘层252上设有l个该子通孔231，该l为大于等于1的整数，该第二电极线层251上设有l个该子连接电极212，该记录电极3包括q个该子记录电极31；该m与该l之和等于该q，l为大于等于1的整数，q为大于等于2的整数。
69.于一种可行的实施例中，该多个子记录电极31中的每个子记录电极31上设有多个记录位点，可以是记录位点阵列。
70.于一种可行的实施例中，该衬底1包括第一植入区域和第一焊接区域，该多层电极线结构2包括第二植入区域和第二焊接区域，该第一植入区域与该第二植入区域对应连接，该第一焊接区域与该第二焊接区域对应连接，该连接电极211位于该第二植入区域。
71.可选的，第一植入区域和第二植入区域形成植入结构4；第一焊接区域和第二焊接区域形成焊接结构5；
72.可选的，位于该焊接结构5上的电极线层21包括连接的电极连接线和焊接电极，该电极连接线的一端与该连接电极211连接，该电极连接线的另一端与该焊接电极连接。
73.于一种可行的实施例中，该植入结构4的长度范围为3-10毫米；可选的，可以是3毫米、5毫米、8毫米或者10毫米。
74.于一种可行的实施例中，该植入结构4能够穿过啮齿类动物的多个脑区，并抵达海马、纹状体、前额叶或者下丘脑。
75.可选的，参阅图7，为了实现能够满足xy轴平面多个脑区的分布式检测，该探针包括多个并列排布的植入结构4，植入结构4参见图8；可选的，每个植入结构4上的电极线以及连接电极211的排布可以是相同的，也可以是不同的，且每个植入结构4的长度范围为3-6毫米，宽度50-80微米，厚度为1-10微米，具体可以根据需要设置，可选的，上述植入结构4的个数可以是2个、6个、7个等，根据需要，也可设置为16个。
76.于一种可行的实施例中，参阅图7，该连接电极211包括第一连接电极集213和第二连接电极集214；该第一连接电极集213中的多个子连接电极沿第一方向(如图7中的x轴方向)交错排列；第一方向为衬底的长度延伸方向；该第二连接电极集214中的多个子连接电极沿该第一方向交错排列。
77.于一种可行的实施例中，该记录电极3包括沿该第一方向交错排列的多个第一记录电极集32和多个第二记录电极集33；该多个第一记录电极集32中的每个第一记录电极集32包括一个子记录电极31；该多个第二记录电极集33中的每个第二记录电极集33包括沿第二方向(如图7中的y轴方向)间隔排列的两个子记录电极31；第二方向与所述第一方向垂直。
78.也就是说，参阅图7，对于每个植入结构4，越上层电极越靠近近端(即图7中衬底1
的左侧)设置，各层电极(自上而下)相对于探针近端，由近至远依次错开设置，该设计避免电极之间的相互遮挡，有利于更多电极数的扩展。即如图7中所示的第二电极连接层上的子连接电极的设置方式，从而可以进一步提高整个子连接电极的密集度，提高了柔性神经探针的通道数。
79.需要说明的是，图7示例的是将连接电极211设置为两组的排列方式，根据需要，该连接电极211还可以设置为仅为第一连接电极集213或者第二连接电极集214的方式，即相邻的子连接电极交错间隔排列。
80.于一种可行的实施例中，该衬底1和该绝缘层22的材料包括柔性高分子材料，例如聚酰亚胺或者su8，使得当该探针贴附或者插入脑部时，可以实现较好的贴附效果，不易发生滑移。
81.以下提供一种制备该多通道神经探针的方法，包括以下步骤：
82.1)提供一基底，在所述基底表面生长牺牲层。该基底可以是硅衬底1。
83.2)在所述牺牲层表面形成图形化的电极支撑层。
84.3)在所述电极支撑层表面生长电极材料层，并图形化所述材料层形成上述第一电极线层241。
85.4)在所述步骤3)的结构表面旋涂电极隔离层，并图形化所述电极隔离层，形成通孔23，以暴露出第一电极线层241上的连接电极211、焊接电极，形成第一绝缘层242。
86.5)重复步骤3)和4)形成多层的第一电极线层241和第一绝缘层242。
87.6)在步骤4)的暴露连接部位表面生长电极材料层，并图形化所述电极材料层形成记录电极3。
88.7)释放所述牺牲层，获得多通道神经探针。
89.可选的，上述第一电极线层241的材料可以铬/金、铬/银或者铬/铂中的任一种。
90.综上所述，本技术提供的该多通道探针采用分层布线和通孔23连接技术，最小化器件尺寸的同时最大化记录通道数，避免了堆叠器件带来的成本和封装困难，对实验动物存在负担等负面影响。降低器件尺寸宽度的多层布线技术和跨孔电极设计，减小了器件的弯曲刚度，降低了对实验动物造成神经损伤的风险。该器件以柔性图案化材料作为衬底1，能够通过步进式光刻机实现大规模批量化生产，器件拥有16个分支探头，可以对啮齿类实验动物进行跨越多个脑区的高密度记录。填补了柔性神经探针在高通量单器件集成方面的空白。
91.以上所述仅为本技术可选实施例，并不用以限制本技术，凡在本技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本技术的保护范围之内。