大环类化合物在制备治疗血液瘤药物中的应用

1.本发明属于化合物的应用领域，涉及一种大环类化合物在制备治疗血液瘤药物中的应用，所述化合物为玉米赤霉烯酮。


背景技术：

2.血液瘤主要包括各类白血病、多发性骨髓瘤以及恶性淋巴瘤，位于全球肿瘤发病和死亡率前列。并且，血液肿瘤具有恶性程度高、治疗复杂、预后较差等特点，是一类严重危害人类健康的重大疾病。目前对于血液瘤的临床治疗主要是以化疗为主的联合疗法，但临床响应率不佳，可能导致患者的耐药和疾病复发。而干细胞移植疗法价格高昂，且存在一定概率的并发症。虽然已经存在一些靶向治疗与免疫治疗方法，但目前血液瘤可选择的药物仍然稀少，治疗效果不佳，因此血液瘤的临床治疗仍然需要开发新的药物，从而改善血液瘤患者的生存和预后。
3.大环类化合物玉米赤霉烯酮最早从有赤霉病的玉米中分离得到，已被证明具有雌激素作用，主要作用于生殖系统，可造成家禽和家畜的雌激素水平提高。据报道，玉米赤霉烯酮可能通过活性氧(ros)产生细胞毒性，从而引起子宫细胞的凋亡。但尚未发现有报道显示，玉米赤霉烯酮可抑制血液瘤细胞的增殖，并诱导其细胞凋亡和周期阻滞，从而改善血液瘤的临床用药问题。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供一种大环类化合物在制备治疗血液瘤药物中的应用，所述化合物为玉米赤霉烯酮，化学名为6-(10-羟基-6-氧基-十一碳烯基)β-雷锁酸内酯，分子式为c
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o5。所述药物是由玉米赤霉烯酮及其药学上可接受的盐作为主要成分之一，添加药学上可接受的辅料所制成的药物。
5.进一步的，通过体外实验证明，所述玉米赤霉烯酮通过诱导血液瘤传代细胞系mv4-11发生细胞凋亡和周期阻滞，从而起到治疗血液瘤的作用，所述玉米赤霉烯酮的有效作用浓度范围为0.8μm～20μm。
6.本发明为血液瘤的临床治疗提供全新的治疗手段。本发明体外实验证明，玉米赤霉烯酮可以对血液瘤传代细胞系产生明显的细胞杀伤作用，同时证明该化合物可诱导血液瘤传代细胞系发生细胞凋亡和周期阻滞。本发明拓宽了化合物玉米赤霉烯酮的应用领域，为血液瘤药物的研发提供了思路，同时为进一步改善血液瘤患者(尤其是急性髓系白血病、淋巴瘤)的生存及预后情况提供了可能性。
附图说明
7.图1是不同浓度的化合物玉米赤霉烯酮对急性髓系白血病传代细胞系mv4-11的细胞活力影响。
8.图2是不同浓度的化合物玉米赤霉烯酮对淋巴瘤传代细胞系mino的细胞活力影
响。
9.图3是不同浓度的化合物玉米赤霉烯酮对急性髓系白血病传代细胞系mv4-11的凋亡诱导能力的检测。
10.图4是不同浓度的化合物玉米赤霉烯酮诱导急性髓系白血病传代细胞系mv4-11产生周期阻滞的作用。
具体实施方式
11.下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
12.实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如sambrook等人，分子克隆:实验室手册(new york:cold spring harbor laboratory press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
13.本发明所述的化合物玉米赤霉烯酮的应用，可参考常规的药物配置方法和实际开发。
14.实施例1将mv4-11细胞、mino细胞以每孔3000个细胞的密度接种于96孔板，以不同浓度的化合物玉米赤霉烯酮(20μm、10μm、5μm、2.5μm、1.25μm、0.625μm、0.3125μm、0μm)分别处理上述细胞，每个浓度作用组设置3个复孔，在化合物玉米赤霉烯酮作用72小时之后，通过cck-8法检测细胞的存活情况。结果显示，2μm～20μm浓度范围的化合物玉米赤霉烯酮对两个血液瘤细胞株均有显著的细胞杀伤作用。化合物玉米赤霉烯酮对mv4-11、mino细胞株的半数抑制浓度(ic50)分别为3.063μm、6.622μm。结果参见图1、2。
15.实施例2将mv4-11细胞以每孔20万个细胞的密度接种于24孔板，用不同浓度的化合物玉米赤霉烯酮(20μm、10μm、4μm、0.8μm、0.16μm、0μm)分别处理mv4-11细胞系，在处理后24小时收集细胞，检测凋亡细胞的比例。细胞悬液用pbs重悬后加入jc-1染色液，然后将细胞轻轻涡旋并避光在37℃中孵育15分钟。加入染色缓冲液清洗细胞2次，反应完成后用流式细胞仪进行检测。结果表明，化合物玉米赤霉烯酮可以在0.8μm～20μm浓度范围内诱导mv4-11细胞发生显著的凋亡，并且呈现剂量依赖性。结果参见图2。
16.实施例3将mv4-11细胞以每孔20万个细胞的密度接种于24孔板，用不同浓度的化合物玉米赤霉烯酮(20μm、10μm、4μm、0.8μm、0.16μm、0μm)分别处理mv4-11细胞系。处理24小时后收集细胞，在4℃下用预冷的70％乙醇中固定24h后用pbs洗涤2次，再用核糖核酸酶处理细胞。pi染色后上机进行流式测定。结果表明，化合物玉米赤霉烯酮可以在0.8μm～20μm浓度范围内诱导mv4-11细胞发生显著的周期阻滞，并且呈现剂量依赖性。结果参见图3。


技术特征：
1.一种大环类化合物在制备治疗血液瘤药物中的应用，其特征在于，所述化合物为玉米赤霉烯酮，化学名为6-(10-羟基-6-氧基-十一碳烯基)β-雷锁酸内酯，分子式为c
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o5，化学式为：2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述玉米赤霉烯酮通过诱导血液瘤传代细胞系mv4-11发生细胞凋亡和周期阻滞，从而起到治疗血液瘤的作用，所述玉米赤霉烯酮的有效作用浓度范围为0.8μm～20μm。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物是由玉米赤霉烯酮及其药学上可接受的盐作为主要成分之一，添加药学上可接受的辅料所制成。

技术总结
本发明提供大环类化合物在制备治疗血液瘤药物中的应用，所述化合物为玉米赤霉烯酮，化学名为：6-(10-羟基-6-氧基-十一碳烯基)β-雷锁酸内酯。本发明实验证明化合物玉米赤霉烯酮可对血液瘤传代细胞系产生显著的细胞杀伤作用，同时显著诱导血液瘤传代细胞系发生细胞凋亡和周期阻滞。本发明为血液瘤的临床治疗提供全新的治疗手段，拓宽了化合物玉米赤霉烯酮的应用领域。的应用领域。


技术研发人员：曹戟 陈文博 袁梦 杨波 何俏军 蒋莉
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：2022.08.10
技术公布日：2022/10/11