KIAA1429在制备吉非替尼抗非小细胞肺癌增敏剂中的应用

本发明涉及生物医药，更具体地，kiaa1429在制备吉非替尼抗非小细胞肺癌增敏剂中的应用，尤其是涉及kiaa1429的表达抑制剂在制备吉非替尼抗非小细胞肺癌增敏剂中的应用。

背景技术：

1、根据2018年全球癌症数据统计显示，肺癌是人群中发生率最高的癌症，且死亡率居肿瘤死亡率的榜首。80％的肺癌病理类型为非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer，nsclc)，而肺腺癌是非小细胞肺癌中最常见的病理类型。肺腺癌以手术治疗、放射治疗和药物治疗为主。然而这些方法都有一定的局限性，受到不同因素的制约。目前，医治肺腺癌最有效的方法是手术治疗，但由于肺腺癌诊断难度较大，较多患者在肺腺癌晚期才得以确诊，往往已经错过最佳的治疗时期。

2、吉非替尼(gefitinib，iressa，伊瑞可，易瑞沙)是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(egfr-tki，属小分子化合物)。对egfr-tk的抑制可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。其适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性nsclc。但其作为靶向药，唯一避免不了就是出现耐药。据临床观察，吉非替尼平均耐药时间大概为1年。因此，针对肺腺癌对吉非替尼耐药的分子机制研究，对于辅助临床治疗至关重要，且有必要研究以降低肺腺癌细胞增殖、转移和侵袭能力为目标的新生物药。

3、kiaa1429是分子量最大的m6a甲基化转移酶，将mettl3、mettl14、wtap和被修饰的rna底物相连接，其作用相当于甲基化转移酶复合物的支架，主要通过影响复合物的结构，调控着整个修饰过程。kiaa1429还可以影响rna转录和翻译的过程、基因表达的转录过程，以及引起细胞出现增殖缺陷，最终导致癌症发生。在肝癌研究中发现，kiaa1429可以通过诱导信mrna前体(precursor messenger ribonucleic acid，pre-mrna)发生m6a甲基化修饰，导致其与结合蛋白分离而降解，最终驱使肝癌发生恶化和转移。在乳腺癌中，kiaa1429也发挥了致癌作用。kiaa1429通过靶向调控cdk1的表达促进乳腺癌的恶化，当药物结合二者使期表达降低时，乳腺癌的治疗效果明显改善。不仅如此，kiaa1429在胃癌组织中的表达水平较癌旁组织更高，抑制kiaa1429表达后，胃癌细胞增殖能力下降；上调其修饰的下游靶基因jun原癌基因(jun proto-oncogene，jun)后，增殖活性恢复，提示kiaa1429通过提高下游靶基因jun的m6a修饰水平，促进胃癌的进展；不仅如此，kiaa1429也会受lncrna调控后，影响肿瘤细胞的糖酵解过程，从而促进胃癌的恶化。kiaa1429的致癌作用在骨瘤、结直肠癌、前列腺癌中均有所发现，且kiaa1429的表达除受上游mirna或lncrna的调控之外，其自身也可以独立调控下游mrna的表达。

4、综上所述，m6a甲基化修饰与癌症发展过程有密切关系，但m6a甲基化转移酶kiaa1429在非小细胞肺腺癌中的吉非替尼耐药机制，目前尚无任何研究。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述缺陷和不足，提供kiaa1429在制备吉非替尼抗非小细胞肺癌增敏剂中的应用。。

2、本发明的第二个目的在于提供kiaa1429的表达抑制剂在制备吉非替尼抗非小细胞肺癌增敏剂中的应用。

3、本发明的第三个目的在于提供kiaa1429的表达抑制剂在制备用于增强吉非替尼抗非小细胞肺癌功效的药物中的应用。

4、本发明的第四个目的在于提供kiaa1429的表达抑制剂与吉非替尼联用在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的应用。

5、本发明的第五个目的在于提供一种非小细胞肺癌治疗药物。

6、本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：

7、本发明以具有吉非替尼耐药特征的非小细胞肺腺癌细胞株hcc827为实验对象，通过实验发现，当靶向下调kiaa1429，可以提高hcc827耐药株对吉非替尼的敏感性；进一步实验表明kiaa1429主要通过激活jnk通路发挥耐药作用，即kiaa1429通过阻断吉非替尼对jnk通路的抑制，导非小细胞肺腺癌的耐药。通过降低m6a甲基化转移酶kiaa1429的表达水平，可以恢复吉非替尼通过jnk通路发挥抑制肿瘤细胞活性的作用；表明可通过降低肿瘤细胞中kiaa1429的表达水平，增强吉非替尼抗非小细胞肺癌的敏感性和功效，最终改善或治疗对吉非替尼耐药的非小细胞肺腺癌。

8、因此，本发明首先提供kiaa1429在制备吉非替尼抗非小细胞肺癌增敏剂中的应用。

9、本发明还提供kiaa1429的表达抑制剂在制备吉非替尼抗非小细胞肺癌增敏剂中的应用。

10、本发明还提供kiaa1429的表达抑制剂在制备用于增强吉非替尼抗非小细胞肺癌功效的药物中的应用。

11、本发明还提供kiaa1429的表达抑制剂与吉非替尼联用在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的应用。

12、优选地，所述非小细胞肺癌为吉非替尼耐药的非小细胞肺癌。

13、优选地，所述非小细胞肺癌为非小细胞肺腺癌。

14、本发明还提供一种非小细胞肺癌治疗药物，所述含有kiaa1429的表达抑制剂与吉非替尼。

15、具体地，所述kiaa1429的表达抑制剂为靶向沉默kiaa1429或下调kiaa1429表达量的试剂。

16、优选地，所述试剂为kiaa1429的shrna。

17、进一步优选地，所述shrna的序列为caccggagttggttaccttgcttctttcaagagaagaagcaaggtaaccaactccttttttg；gatccaaaaaaggagttggttaccttgcttcttctcttgaaagaagcaaggtaaccaactcc。

18、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

19、本发明提供kiaa1429在制备吉非替尼抗非小细胞肺癌增敏剂中的应用。本发明以具有吉非替尼耐药特征的非小细胞肺腺癌细胞株hcc827为实验对象，发现当靶向下调kiaa1429，可以提高hcc827耐药株对吉非替尼的敏感性；进一步实验表明kiaa1429主要通过激活jnk通路发挥耐药作用，即kiaa1429通过阻断吉非替尼对jnk通路的抑制，导非小细胞肺腺癌的耐药。通过降低kiaa1429的表达水平，可以恢复吉非替尼通过jnk通路发挥抑制肿瘤细胞活性的作用；表明可通过降低肿瘤细胞中kiaa1429的表达水平，增强吉非替尼抗非小细胞肺癌的敏感性和功效，最终改善或治疗对吉非替尼耐药的非小细胞肺腺癌。

技术特征：

1.kiaa1429在制备吉非替尼抗非小细胞肺癌增敏剂中的应用。

2.kiaa1429的表达抑制剂在制备吉非替尼抗非小细胞肺癌增敏剂中的应用。

3.kiaa1429的表达抑制剂在制备用于增强吉非替尼抗非小细胞肺癌功效的药物中的应用。

4.kiaa1429的表达抑制剂与吉非替尼联用在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的应用。

5.根据权利要求1～4任一所述应用，其特征在于，所述非小细胞肺癌为吉非替尼耐药的非小细胞肺癌。

6.根据权利要求1～4任一所述应用，其特征在于，所述非小细胞肺癌为非小细胞肺腺癌。

7.根据权利要求2～4任一所述的应用，其特征在于，所述kiaa1429的表达抑制剂为靶向沉默kiaa1429或下调kiaa1429表达量的试剂。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述试剂为kiaa1429的shrna。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述shrna的序列为caccggagttggttaccttgcttctttcaagagaagaagcaaggtaaccaactccttttttg；gatccaaaaaaggagttggttaccttgcttcttctcttgaaagaagcaaggtaaccaactcc。

10.一种非小细胞肺癌治疗药物，其特征在于，含有kiaa1429的表达抑制剂与吉非替尼。

技术总结
本发明公开了KIAA1429在制备吉非替尼抗非小细胞肺癌增敏剂中的应用。本发明以具有吉非替尼耐药特征的非小细胞肺腺癌细胞株HCC827为实验对象，发现当靶向下调KIAA1429，可提高HCC827耐药株对吉非替尼的敏感性；进一步实验表明KIAA1429主要通过激活JNK通路发挥耐药作用，即KIAA1429通过阻断吉非替尼对JNK通路的抑制，导非小细胞肺腺癌的耐药。通过降低KIAA1429的表达水平，可以恢复吉非替尼通过JNK通路发挥抑制肿瘤细胞活性的作用；表明可通过降低肿瘤细胞中KIAA1429的表达水平，增强吉非替尼抗非小细胞肺癌的敏感性和功效，最终改善或治疗对吉非替尼耐药的非小细胞肺腺癌。

技术研发人员：黄振烈,林茜,叶嵘义,钟怡洲,梁博萱,范冰驰
受保护的技术使用者：南方医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13