臭椿酮在制备预防和/或治疗乳腺癌药物中的应用的制作方法

本发明属于医药，具体涉及中药单体成分臭椿酮在制备预防和/或治疗抗乳腺癌药物中的应用。

背景技术：

1、乳腺癌是世界上女性中最常见，也是导致女性死亡最常见的癌症类型。根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担数据，最新数据显示，乳腺癌新增人数达226万，肺癌为220万。这意味着乳腺癌正式取代肺癌，成为全球最常见的癌症。乳腺癌是一种发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤，其病因和病理类型非常复杂；高度的异质性使其复发率高，治疗难度系数大且预后不良。目前治疗乳腺癌的方式有手术、化疗、放疗、激素治疗等，而药物抵抗和副作用影响了乳腺癌的治疗效果，因此，寻找新型治疗方案一直是抗乳腺癌研究的热点。研究表明50％左右的药物来自于天然产物及其衍生物，对疾病的预防和治疗具有重要的作用，因此，天然产物的开发利用仍是防治乳腺癌的一种潜在有效方式。

2、臭椿酮(ailanthone)为苦木苦味素类化合物，来源于苦木科臭椿属臭椿(ailanthus altissima)，具有广泛的药理活性，如抗炎、抗肿瘤、抗疟疾、抗溃疡以及抗病毒等。近些年来，臭椿酮良好的抗肿瘤活性引起了研究人员的兴趣，已有研究证明臭椿酮可以通过诱导细胞自噬、凋亡以及细胞周期阻滞来抑制多种肿瘤的生长，包括胃癌细胞、白血病细胞、肝癌细胞、骨肉瘤细胞等。目前已经中国专利(授权公告号：cn 105078969b)公开了臭椿酮具有治疗前列腺癌的作用；也有中国专利(申请公布号：cn 109394758a)公开了臭椿酮作为复制应激的靶向治疗药物中的用途，涵盖非小细胞肺癌、骨肉瘤、胰腺癌、食管癌、胃癌、肠癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、甲状腺癌、脑肿瘤、淋巴瘤、白血病。但是，目前并没有臭椿酮在抗乳腺癌方面的相关报道。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种臭椿酮的药物新用途。

2、所述臭椿酮(ailanthone)的结构式如式i所示：

3、

4、该化合物可通过分离提取获得，也可通过化学合成或者生物合成而获得。

5、本发明所提供的臭椿酮的药物新用途是臭椿酮或其药学上可以接受的盐在制备预防和/或治疗乳腺癌产品中的应用。

6、所述乳腺癌包括雌激素受体高表达的乳腺癌以及雌激素受体低表达的乳腺癌；优选为雌激素受体高表达的乳腺癌。

7、所述药学上可接受的盐是指所述化合物臭椿酮与药学上可接受的无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；所述的有机酸包括但不限于：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、1,5-萘二磺酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸以及氨基酸；所述“药学上可接受的”是指适用于人而无过度不良反应及副反应的物质。

8、本发明还保护一种含有臭椿酮的组合物的新用途。

9、本发明所述含有臭椿酮的组合物的新用途是其在制备预防和/或治疗乳腺癌产品中的应用。

10、所述含有臭椿酮的组合物，是以臭椿酮或其水合物、药学上可接受的盐、立体异构体、前体化合物，衍生物中的至少一种作为活性成分，与辅料和/或与臭椿酮可配伍的药物形成的组合物。

11、所述的辅料可为溶剂、崩解剂、矫味剂或粘附剂等。

12、本发明应用中，臭椿酮化合物的水合物或药学上可接受的盐、立体异构体、前体化合物，衍生物等同样具有与臭椿酮相同的抑制效果。

13、本发明中所述的产品可为药物，所述的药物的剂型不限，只要能够使活性成分有效达到体内的剂型都可以，包括：注射剂、片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂等；优选的，所述的给药剂型为注射剂型，如：液体注射剂、粉针剂、注射用片剂等；注射形式包括但不限于原药形式、载药纳米粒等；注射部位包括但不限于皮内注射、皮下注射、肌肉注射、静脉注射以及脊椎腔注射等。

14、本发明还保护臭椿酮或其药学上可以接受的盐在制备下述任一产品中的应用：

15、1)体内或体外抑制乳腺癌细胞生长的产品；

16、2)体内或体外抑制乳腺癌细胞增殖的产品；

17、3)体内或体外抑制乳腺癌细胞侵袭的产品；

18、4)体内或体外促进乳腺癌细胞的死亡。

19、本发明中，所述乳腺癌细胞包括雌激素受体高表达的乳腺癌细胞株，如mcf-7、t-47d，以及雌激素受体低表达的乳腺癌细胞株，如mda-mb-231、mdamb-453、bt-549。

20、所述雌激素受体为雌激素受体α。

21、本发明中，所述乳腺癌细胞包括但不限于mcf-7、t-47d、mda-mb-231、mda-mb-453以及bt-549。

22、本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

23、(1)本发明中的臭椿酮具有良好的类药性质。

24、(2)本发明中的臭椿酮，在体外实验中，纳摩尔浓度水平下即可显著抑制乳腺癌细胞生长和增殖，尤其对雌激素受体高表达的乳腺癌细胞株具有更强的细胞毒性；体内实验中，低剂量即可抑制乳腺癌肿瘤的生长，提示具有抗乳腺癌的作用。

25、(3)本发明中的臭椿酮，在体内试验中，对动物的体重影响较小，提示臭椿酮具有一定的安全性。

26、(4)本发明应用中臭椿酮可通过诱导乳腺癌细胞凋亡、自噬依赖性细胞死亡以及铁死亡等方式促进细胞死亡。

27、(5)本发明中的臭椿酮来源广泛，可来源于植物提取、生物合成以及化学合成，易于大量制备。

技术特征：

1.式i所示臭椿酮或其药学上可以接受的盐、水合物、立体异构体、前体化合物在制备预防和/或治疗乳腺癌产品中的应用；

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药学上可接受的盐是指所述化合物臭椿酮与药学上可接受的无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；所述的有机酸包括但不限于：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、1,5-萘二磺酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸以及氨基酸。

3.含有臭椿酮的组合物在制备预防和/或治疗乳腺癌产品中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述含有臭椿酮的组合物是以臭椿酮或其水合物、药学上可接受的盐、立体异构体、前体化合物、衍生物中的至少一种作为活性成分。

5.根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于：所述含有臭椿酮的组合物还含有辅料和/或与臭椿酮可配伍的药物。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的应用，其特征在于：所述乳腺癌包括雌激素受体高表达的乳腺癌以及雌激素受体低表达的乳腺癌；优选为雌激素受体高表达的乳腺癌。

7.权利要求1中式i所示臭椿酮或其药学上可以接受的盐在制备下述任一产品中的应用：

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述乳腺癌细胞包括雌激素受体高表达的乳腺癌细胞株以及雌激素受体低表达的乳腺癌细胞株，优选雌激素受体高表达的乳腺癌细胞株。

9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于：所述乳腺癌细胞包括mcf-7、t-47d、mda-mb-231、mda-mb-453以及bt-549。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的应用，其特征在于：所述产品为药物或药物制剂。

技术总结
本发明公开了一种臭椿酮的药物新用途。所述臭椿酮的药物新用途是其在制备预防和/或治疗乳腺癌药物中的应用。体内和体外实验表明，该化合物能够显著抑制乳腺癌细胞的增殖，尤其对雌激素受体高表达的细胞株具有更强的细胞毒性，具有治疗乳腺癌的应用前景。

技术研发人员：张紫月,麻楠,许芳,王继刚,李洁璇,董志渝
受保护的技术使用者：深圳市人民医院
技术研发日：
技术公布日：2024/3/24