铁螯合剂防治非酒精性脂肪肝炎的应用

本发明涉及生物医药领域，具体涉及新型铁螯合剂cn128/地拉罗斯(deferasirox，dfx)在防治非酒精性脂肪肝炎疾病中的应用。

背景技术：

1、非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease,nafld)是全球流行的主要肝脏疾病之一，研究显示，全球患病率约为25.24％，且不断攀升。nafld疾病谱包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化和肝细胞癌。nafld不仅可引发肝脏疾病和死亡，并与心血管疾病、代谢综合征、2型糖尿病和恶性肿瘤等密切相关。nash(非酒精性脂肪性肝炎)是导致肝硬化的主要原因之一，nash患者在10～15年内肝硬化的发生率高达15％～25％，严重危害人类健康。然而，到目前为止，仅zydus cadila旗下的pparα/γ激动剂saroglitazar在印度被批准用于治疗nash，美欧日等国家和地区均未有nash治疗药物批准上市，通过改变饮食、增强锻炼甚至是手术来减肥仍然是改善nash的主要方式。因此，研发nash防治新靶点并探索新机制，有助于研发防治nash新策略。

2、研究显示，大量的nafld患者出现铁过载，出现代谢异常铁过载综合征。发明人构建的小鼠nash模型均出现显著的铁过载现象。研究表明，铁过载可通过芬顿反应(fentonreaction)产生活性氧(reactive oxygen species，ros)并诱导脂质过氧化和细胞死亡，进而促进nafld的发生发展；此外，肝脏铁过载产生的ros促进kupffer细胞的活化，引发炎症和纤维化。因此，研究和开发可以有效降低肝脏铁蓄积的药物并探索其缓解nash的内在机制可能成为治疗nash疾病的新策略。

3、202010831145.1的发明《铁螯合剂在制备用于治疗或预防多瘤病毒感染的药物中的用途》告知了：铁螯合剂cn128能用于治疗或预防多瘤病毒感染。

4、201910088923.x的发明《铁螯合剂deferasirox(dfx)在治疗宫颈癌的药物中的应用》告知了dfx能够显著抑制宫颈癌细胞的增殖分裂和侵袭，抑制宫颈癌肿瘤的生长，且不会对机体的其它机能造成显著损害。

5、至今尚无新型铁螯合剂cn128、铁螯合剂dfx在非酒精性脂肪肝炎疾病方面作用的报道。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是提供一种铁螯合剂cn128/dfx在靶向非酒精性脂肪肝炎疾病中的应用，为新药研发和创新疗法提供基础。

2、为解决上述技术问题，本发明提供一种铁螯合剂在制备防治非酒精性脂肪肝炎药物中的应用。

3、作为本发明的应用的改进：所述铁螯合剂为cn128或地拉罗斯。

4、作为本发明的应用的进一步改进：cn128或地拉罗斯可以显著降低mcd饮食诱导的非酒精性脂肪肝炎疾病中的肝损伤、脂肪变性、肝细胞气球样变。

5、发明人前期研究表明，铁螯合剂desferrioxamine(dfo)不能显著缓解mcd(蛋氨酸-胆碱缺乏饮食)引起的nash疾病，这可能与dfo在肝脏中会迅速发生葡萄糖醛酸化反应，形成非螯合代谢物，导致其从肝脏中去除铁的能力下降有关。新型铁螯合剂cn128通过引入一个位点来降低葡萄糖醛酸化对代谢的影响，有效提高cn128在机体内的铁螯合效率，具有高效促进铁排泄、降低铁蓄积的作用。铁螯合剂dfx也具有高效促进铁排泄、降低铁蓄积的作用。

6、具体如下：

7、一、关于cn128：

8、在发明过程中，发明人发现mcd诱导的nash模型肝组织非血红素铁(nonhemeiron)含量显著上升，且高铁饮食诱导的肝脏铁蓄积可以显著促进nash的发展。通过新型铁螯合剂cn128治疗可以显著降低mcd饮食诱导的非酒精性脂肪肝炎疾病中的肝损伤、脂肪变性、肝细胞气球样变。进一步，发明人研究发现，cn128可以显著降低mcd诱导的丙二醛(mda)和脂质过氧化(lipid ros)水平上升，显示cn128可以通过降低铁死亡缓解nash的发展。本研究结果为cn128缓解非酒精性脂肪肝炎疾病提供了理论依据，特别是对非酒精性脂肪肝炎药物的研发提供了基础。

9、cn128在防治非酒精性脂肪肝炎时，其用法和用量为：mcd饮食喂养时同步给药，给药剂量为50mg/kg/天，口服。

10、综上所述，本发明发现了新型铁螯合剂cn128可用于防治非酒精脂肪肝炎疾病，具有潜在的临床应用价值。

11、二、关于dfx

12、发明人发现dfx可以显著降低mcd饮食诱导的非酒精性脂肪肝炎疾病中的肝损伤、脂肪变性、肝细胞气球样变。本研究结果为dfx缓解非酒精性脂肪肝炎疾病提供了理论依据，特别是对非酒精性脂肪肝炎药物研发提供坚实基础。

13、dfx在防治非酒精性脂肪肝炎时，其用法和用量为：mcd饮食喂养时同步给药，给药剂量为50mg/kg/天，口服。

14、综上所述，本发明发现了铁螯合剂dfx可用于防治非酒精脂肪肝炎疾病，具有潜在临床应用价值。

技术特征：

1.铁螯合剂在制备防治非酒精性脂肪肝炎药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述铁螯合剂为cn128或地拉罗斯。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：cn128或地拉罗斯可以显著降低mcd饮食诱导的非酒精性脂肪肝炎疾病中的肝损伤、脂肪变性、肝细胞气球样变。

技术总结
本发明涉及生物医药领域，具体涉及新型铁螯合剂CN128/地拉罗斯(deferasirox，DFX)在防治非酒精性脂肪肝炎疾病中的应用。CN128或地拉罗斯可以显著降低MCD饮食诱导的非酒精性脂肪肝炎疾病中的肝损伤、脂肪变性、肝细胞气球样变。

技术研发人员：王福俤,闵军霞,陶亮,杨鑫泉,俞永平,姜剑伟,陈文腾
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11