联合抑制NAT10/KIF23的物质在制备防治结直肠癌药物中的应用

本发明涉及生物医药，具体涉及联合抑制nat10/kif23的物质在制备治疗结直肠癌药物中的应用。

背景技术：

1、乙酰基转移酶10(n-acetyltransferase 10,nat10)是乙酰化过程中的重要蛋白，能够催化rna上的胞嘧啶(c)第4位氮原子发生乙酰化。近来越来越多的研究揭示了nat10介导的ac4c修饰与rna剪切、出核、降解和翻译之间的密切关系。

2、驱动蛋白家族23(kinesin family member 23,kif23)是驱动蛋白家族的重要一员，主要负责微管稳定、解聚、细胞内核转运和细胞分裂。kif23在细胞运动过程中的骨架改变和细胞分裂过程纺锤体的形成发挥重要作用。

3、目前的研究显示以上两个蛋白在不同组织、不同细胞的不同生理或病理状态下，均有着不同的作用途径及功能。它们与肿瘤发生、发展的关系并不明确。

4、结直肠癌是恶性程度最高的肿瘤之一，据2022年最新的世界癌症数据显示肠癌发生率位居第三，而死亡率已上升至第二。尽管在肠癌治疗方面除传统的手术切除外还有着靶向治疗及免疫治疗的涌现，但考虑到肠癌生长快、侵袭能力强等特点，迫切需要识别出潜在的分子调控网络/调控机制以改善其治疗。目前未见结直肠癌中存在nat10/kif23联合调控调控的报道。

技术实现思路

1、针对现有技术中的不足，本申请在首次发现nat10/kif23联合调控基础上，提供一种联合抑制nat10/kif23的物质在制备治疗结直肠癌药物中的应用。nat10/kif23调控关系的发现将为结直肠癌诊断和治疗提供一种新的极有价值的潜在联合靶点，通过对两个节点的联合干预可以在一定程度上影响肿瘤进展的恶性循环，达到更好地抑制肿瘤进展的作用。

2、具体而言，本发明所采取的技术方案是：

3、首先，本申请提供了一种联合抑制nat10/kif23的物质在制备治疗结直肠癌药物中的应用；所述联合抑制nat10/kif23的物质由nat10抑制剂和kif23抑制剂组成；所述结直肠癌包括结肠癌和直肠癌。

4、进一步，上述nat10抑制剂为以nat10蛋白或其转录本为靶序列，且能够抑制nat10蛋白表达或基因转录的小干扰rna、shrna，如shnat10(其核苷酸序列如seq id no.2所示)。

5、上述kif23抑制剂为以kif23蛋白或其转录本为靶序列，且能够抑制kif23蛋白表达或基因转录的小干扰rna、shrna，如shkif23(其核苷酸序列如seq id no.4所示)。

6、其次，本申请提供了一种联合抑制结直肠肿瘤的组合物，该组合物包括nat10抑制剂和kif23抑制剂。进一步而言，除nat10抑制剂和kif23抑制剂这两种活性成分外，该组合物还可以含有药学上可接受的赋型剂，并配置成药学领域常规的制剂，例如锭剂、胶囊剂、片剂、溶液剂、混悬剂等口服给药剂型或非口服给药制剂。

7、本申请首次发现nat10能够通过调控kif23 mrna上的ac4c修饰水平进而上调kif23蛋白水平，从而促进肠癌进展。因此提供了一种新的潜在的针对nat10功能的治疗策略，即利用联合抑制nat10/kif23的物质(联合使用nat10抑制剂和kif23抑制剂)作为结直肠癌药物，治疗结直肠癌，以有效抑制肠癌增殖侵袭转移。

8、本申请的一个实施例通过免疫组化和qrt-pcr发现nat10与kif23的表达水平显著正相关。在验证nat10及kif23的敲低和过表达效率后，通过cck-8、edu、平板克隆、transwell和划痕实验发现nat10及kif23能够促进肠癌进展。进一步研究表面nat10可通过结合kif23mrna促进其mrna稳定性进而上调kif23蛋白水平。进一步证明nat10抑制剂(shnat10)和kif23抑制剂(shkif23)的联合应用可协同更好地抑制肿瘤增殖能力，从而开发并验证了联合抑制nat10/kif23的物质在制备治疗结直肠癌药物中的新应用。

技术特征：

1.一种联合抑制nat10/kif23的物质在制备防治结直肠癌药物中的应用，所述联合抑制nat10/kif23的物质由nat10抑制剂和kif23抑制剂组成；所述结直肠癌包括结肠癌和直肠癌。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述nat10抑制剂为以nat10蛋白或其转录本为靶序列，且能够抑制nat10蛋白表达或基因转录的小干扰rna或shrna；kif23抑制剂为以kif23蛋白或其转录本为靶序列，且能够抑制kif23蛋白表达或基因转录的小干扰rna或shrna。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述nat10抑制剂为核苷酸序列如seq idno.2 所示的shnat10。

4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述kif23抑制剂为核苷酸序列如seq idno.4所示的shkif23。

5.一种抑制结直肠肿瘤的组合物，其特征在于，所述组合物包括nat10抑制剂和kif23抑制剂。

6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述nat10抑制剂为以nat10蛋白或其转录本为靶序列，且能够抑制nat10蛋白表达或基因转录的小干扰rna或shrna；kif23抑制剂为以kif23蛋白或其转录本为靶序列，且能够抑制kif23蛋白表达或基因转录的小干扰rna或shrna。

7.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述nat10抑制剂为核苷酸序列如seqid no.2 所示的shnat10。

8.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述kif23抑制剂为核苷酸序列如seqid no.4所示的shkif23。

技术总结
本申请公开一种联合抑制NAT10/KIF23的物质在制备防治结直肠癌药物中的应用，即将NAT10抑制剂和KIF23抑制剂联合应用于防治结直肠癌药物；本申请首次证实结直肠癌中NAT10对KIF23的调控关系，NAT10可通过促进KIF23mRNA稳定性进而上调KIF23的表达水平，因此联合应用NAT10抑制剂和KIF23抑制剂可协同更好地抑制肿瘤增殖能力，从而开发并验证了联合抑制NAT10/KIF23的物质在制备治疗结直肠癌药物中的新应用。

技术研发人员：孙跃明,金驰,王驼,陈志豪,唐俊伟,封益飞
受保护的技术使用者：江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12