一种具有聚集诱导发光性质的活性氧响应型药物控释体系及其制备方法和应用

本发明属于多功能纳米材料，具体涉及一种具有聚集诱导发光(aie)性质的活性氧(ros)响应型药物控释体系及其制备方法和应用。

背景技术：

1、癌症在中国乃至全球都是一个主要的公共卫生问题，globocan发布的全球癌症统计报告中指出，2020年全球约有1930万例新发癌症病例和近1000万例癌症死亡病例。针对癌症传统的治疗方式主要有化疗、手术切除等，手术切除不适用于恶性肿瘤，化疗具有很强的毒副作用。纳米药物利用增强渗透和滞留(epr)效应将药物被动靶向到病灶部位，极大的提高了生物利用度并降低了毒副作用。2007年紫杉醇制剂genexol-pm在韩国成功上市，用于乳腺癌和肺癌的治疗，实现了纳米药物向临床应用的转变，极大的鼓舞了研究者对于多功能纳米药物的探索。而目前的纳米药物都存在功能性单一以及靶向性不足的问题，因此迫切需要研发一种可实现多功能环境响应型抗癌药物的控制释放体系。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种具有聚集诱导发光(aie)性质的活性氧(ros)响应型药物控释体系及其制备方法和应用。

2、本发明提供一种具有聚集诱导发光性质的活性氧响应型药物控释体系的制备方法，包括下述步骤：

3、s1，4-羟基四苯基乙烯tpe-oh的合成：用三氯化钛在四氢呋喃介质中还原，将二苯甲酮和4-羟基二苯甲酮进行羰基缩合去氧得到4-羟基四苯基乙烯tpe-oh；

4、s2，四苯乙烯衍生物tpe-c6-br的合成：以步骤s1制备的4-羟基四苯基乙烯tpe-oh和1,6-二溴己烷为反应原料，在碱性环境下进行取代反应，得到四苯乙烯衍生物tpe-c6-br；

5、s3，甲氧基聚乙二醇羧基mpeg-cooh的合成：以聚乙二醇单甲醚mpeg-oh和丁二酸酐为反应原料，对mpeg-oh进行羧基化修饰，得到甲氧基聚乙二醇羧基mpeg-cooh；

6、s4，硫缩酮功能化的聚乙二醇mpeg-tk-oh的合成：以步骤s3制备的甲氧基聚乙二醇羧基mpeg-cooh和硫缩酮tk为反应原料，进行酯化反应，得到硫缩酮功能化的聚乙二醇mpeg-tk-oh；

7、s5，具有ros响应的聚乙二醇和聚己内酯的两亲性聚合物mpeg-tk-pcl-oh的制备：以步骤s4制备的mpeg-tk-oh和ε-己内酯ε-cl为反应原料，以novozyme-435为催化剂，通过酶促法进行开环聚合，得到具有ros响应的聚乙二醇和聚己内酯的两亲性聚合物mpeg-tk-pcl-oh；

8、s6，具有聚集诱导发光性质的活性氧响应型聚乙二醇和聚己内酯的共聚物mpeg-tk-pcl-tpe的制备：以步骤s2制备的四苯乙烯衍生物tpe-c6-br和步骤s5制备的聚乙二醇和聚己内酯的两亲性聚合物mpeg-tk-pcl-oh为反应原料，nah为催化剂，进行取代反应，得到具有聚集诱导发光性质的活性氧响应型聚乙二醇和聚己内酯的共聚物mpeg-tk-pcl-tpe；

9、s7，具有聚集诱导发光性质的活性氧响应型药物控释体系的制备：以盐酸阿霉素dox·hcl和步骤6制备的聚乙二醇和聚己内酯的共聚物mpeg-tk-pcl-tpe为原料，以三乙胺tea为缚酸剂进行物理包埋，得到具有聚集诱导发光性质的活性氧响应型药物控释体系mpeg-tk-pcl-tpe@dox。

10、作为优选，步骤s1中，所述二苯甲酮和4-羟基二苯甲酮的摩尔比是1：1.1～2，优选摩尔比是1：1.5；和/或

11、在合成时，以锌粉作为催化剂；和/或

12、在合成时，保持惰性气体或氮气气体氛围。

13、作为优选，步骤s4中，所述甲氧基聚乙二醇羧基mpeg-cooh和硫缩酮tk的摩尔比为1：3.75-7.5，优选摩尔比为1：3.75；和/或

14、进行酯化反应时，加入酯化反应缩合剂；

15、作为进一步优选，所述酯化反应缩合剂为二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶。

16、二环己基碳二亚胺(dcc)上带孤对电子的n进攻羧基氢，获得氢后dcc中间c原子带正电，然后失去氢后的羧基氧负进攻dcc中间c，接着4-二甲氨基吡啶(dmap)吡啶环上的n因为带有孤对电子，进攻羧基c，同时羧基另一个氧连在dcc上脱去，形成dcu，最后dmap吡啶环上n进攻羟基氢，获得氢后离去，而失去氢的羟基氧负进攻羰基c，成酯。dcc参与反应，dmap为催化剂。换句话说，dcc是二取代脲的失水产物，一个重要的失水剂，dmap是一种“万能”的催化剂，由于氨基的给电子效应，dmap中吡啶环的氮原子亲核能力更强。所以两者需要联合使用。摩尔比dcc：dmap＝10～15：1。

17、作为优选，步骤s6中，所述四苯乙烯衍生物tpe-c6-br和聚乙二醇和聚己内酯的两亲性聚合物mpeg-tk-pcl-oh的摩尔比为7-21:6，优选摩尔比为7:6。

18、作为优选，步骤s7中，所述物理包埋的具体方法为：将盐酸阿霉素dox·hcl和步骤6制备的聚乙二醇和聚己内酯的共聚物mpeg-tk-pcl-tpe溶解于溶剂中，加入三乙胺于室温下搅拌以便使得盐酸阿霉素dox·hcl完全包进聚乙二醇和聚己内酯的共聚物mpeg-tk-pcl-tpe中，然后用蒸馏水透析，得到具有聚集诱导发光性质的活性氧响应型药物控释体系mpeg-tk-pcl-tpe@dox。

19、作为优选，步骤s7中，所述dox·hcl和peg-tk-pcl-tpe质量比是1：10；和/或

20、所述溶剂为dmso/h2o混合溶液，所述dmso/h2o混合溶液中，水组分含量为0-90％。

21、本发明还提供具有聚集诱导发光性质的活性氧响应型药物控释体系，是应用上述的方法制备得到的。

22、本发明还提供上述的具有聚集诱导发光性质的活性氧响应型药物控释体系在控制阿霉素释放中的应用。

23、本发明还提供上述的具有聚集诱导发光性质的活性氧响应型药物控释体系在追踪体内阿霉素给药中的应用。

24、作为优选，所述应用具体为用激光共聚焦显微镜观察在λex＝405nm处的蓝色荧光。

25、本发明制备的药物控释体系可在水溶液中自组装形成核-壳结构，在聚集状态下具有很好的自发光行为。该体系是基于肿瘤组织相对于正常组织具有过表达的ros浓度，利用增强渗透和滞留(epr)效应进行药物被动靶向释放的。形成的聚合物分子可进行自发光，并且聚合物分子中具有aie性质的分子四苯乙烯(tpe)与抗癌药物阿霉素(dox)之间荧光共振能量转移效应(fret)效应可进行荧光成像。形成的聚合物分子还能够有效控制抗癌药物阿霉素(dox)的释放。

技术特征：

1.一种具有聚集诱导发光性质的活性氧响应型药物控释体系的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤s1中，所述二苯甲酮和4-羟基二苯甲酮的摩尔比是1：1.1～2，优选摩尔比是1：1.5；和/或

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤s4中，所述甲氧基聚乙二醇羧基mpeg-cooh和硫缩酮tk的摩尔比为1：3.75-7.5，优选摩尔比为1：3.75；和/或

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤s6中，所述四苯乙烯衍生物tpe-c6-br和聚乙二醇和聚己内酯的两亲性聚合物mpeg-tk-pcl-oh的摩尔比为7-21:6，优选摩尔比为7:6。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤s7中，所述物理包埋的具体方法为：将盐酸阿霉素dox·hcl和步骤6制备的聚乙二醇和聚己内酯的共聚物mpeg-tk-pcl-tpe溶解于溶剂中，加入三乙胺于室温下搅拌以便使得盐酸阿霉素dox·hcl完全包进聚乙二醇和聚己内酯的共聚物mpeg-tk-pcl-tpe中，然后用蒸馏水透析，得到具有聚集诱导发光性质的活性氧响应型药物控释体系mpeg-tk-pcl-tpe@dox。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤s7中，所述dox·hcl和peg-tk-pcl-tpe质量比是1：10；和/或

7.具有聚集诱导发光性质的活性氧响应型药物控释体系，是应用权利要求1-6任一项所述的方法制备得到的。

8.权利要求7所述的具有聚集诱导发光性质的活性氧响应型药物控释体系在控制阿霉素释放中的应用。

9.权利要求7所述的具有聚集诱导发光性质的活性氧响应型药物控释体系在追踪体内阿霉素给药中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述应用具体为用激光共聚焦显微镜观察在λex＝405nm处的蓝色荧光。

技术总结
本发明提供一种具有聚集诱导发光性质的活性氧响应型药物控释体系的制备方法，包括下述步骤：S1，4‑羟基四苯基乙烯的合成；S2，四苯乙烯衍生物的合成；S3，甲氧基聚乙二醇羧基的合成；S4，硫缩酮功能化的聚乙二醇的合成；S5，聚乙二醇和聚己内酯的两亲性聚合物的制备；S6，聚乙二醇和聚己内酯的共聚物的制备；S7，具有聚集诱导发光性质的活性氧响应型药物控释体系的制备。本发明形成的聚合物分子可进行自发光，并且聚合物分子中具有AIE性质的分子四苯乙烯与抗癌药物阿霉素之间荧光共振能量转移效应效应可进行荧光成像，同时还能够有效控制抗癌药物阿霉素的释放。

技术研发人员：吕银,杨帆,魏忠,宋宵翌,纪瑞璇
受保护的技术使用者：石河子大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13