美阿沙坦钾片及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂，特别地涉及美阿沙坦钾片及其制备方法。

背景技术：

1、美阿沙坦钾片是由日本武田制药开发的一款用于治疗原发性高血压的口服药物制剂。它是一款血管紧张素ⅱ受体阻滞剂，血管紧张素ⅱ由血管紧张素ⅰ在血管紧张素酶催化作用下转换而来。血管紧张素ⅱ是肾素-血管紧张素系统的主要升压剂，具有促进血管收缩、刺激醛固酮的合成和释放、激动心脏和促进肾脏对钠重吸收等多种生理作用。

2、美阿沙坦钾是一种口服前药，在吸收过程中可被体内酯酶迅速代谢为活性成分阿齐沙坦。美阿沙坦钾为酯盐，其在水分或高湿条件下容易水解为阿齐沙坦。因此，在药学上开发出相对稳定的美阿沙坦钾片处方，对于美阿沙坦钾片的长期保存来说至关重要。目前，市场上现有产品的内包装系统(铝塑泡罩或瓶装)均需要加入干燥剂。另外，专利文献cn101677961b公开的原研制剂的制备工艺需要长达16小时的减压干燥，以保障产品的水分处于绝对低的水平，生产条件较为苛刻。

3、另外，美阿沙坦钾和阿齐沙坦均属于难溶性药物，其溶解度均较低，在处方中加入增溶剂或通过超微粉碎、固体分散体等其它工艺技术，也可以有效改善本品的溶解度。

4、美阿沙坦钾(英文名称为azilsartan medoxomil potassium)，其化学名称为2-乙氧基-1-{[2′-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1h-苯并咪唑-7-甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯钾盐，cas号为863031-24-7，结构式如下所示：

5、

6、迄今为止，急需一种提高美阿沙坦钾片稳定性的处方，该处方既能解决当前美阿沙坦钾片贮藏困难或工业化生产条件要求苛刻的问题，也能解决其溶解度差的问题。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明提供如下的美阿沙坦钾制剂及其制备方法。

2、一方面，本发明提供一种美阿沙坦钾制剂，其包含活性成分美阿沙坦钾、稳定剂和增溶剂，其中增溶剂选自葡甲胺、泊洛沙姆、聚山梨酯和十二烷基硫酸钠中的至少一种，稳定剂选自酒石酸、富马酸、乳酸和苹果酸中的至少一种。

3、根据本发明的一个实施方案，制剂为片剂，增溶剂为葡甲胺，美阿沙坦钾的用量为80-90mg/片，稳定剂的用量为2-6mg/片，增溶剂的用量为2-12mg/片、优选5-10mg/片。

4、根据本发明的一个实施方案，稳定剂与增溶剂的重量比为1:1.3至1:2.4。

5、根据本发明的一个实施方案，制剂还包含填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

6、根据本发明的一个实施方案，填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素、粉状纤维素、硅化微晶纤维素和淀粉中的至少一种，填充剂的用量为180-260mg/片；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠和淀粉中的至少一种，崩解剂的用量为20-40mg/片；粘合剂选自羟丙基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟乙纤维素和聚乙烯醇中的至少一种，粘合剂的用量为5-15mg/片；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠和二氧化硅中的至少一种，润滑剂的用量为1-8mg/片。

7、根据本发明的一个实施方案，填充剂由甘露醇和微晶纤维素制成，甘露醇和微晶纤维素的重量比为5:1至10:1、优选6:1。

8、根据本发明的一个实施方案，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；粘合剂为羟丙基纤维素；润滑剂为硬脂酸镁。

9、根据本发明的一个实施方案，制剂成分如说明书中的下述表1至6中之一所述。

10、另一方面，本发明提供一种制备上述美阿沙坦钾制剂的方法，其包括以下步骤：

11、(1)将美阿沙坦钾、填充剂、崩解剂混合，形成混合物；

12、(2)将混合物通过喷雾粘合剂、稳定剂、增溶剂的水溶液进行制粒，然后干燥，获得颗粒；

13、(3)将颗粒使用1.5mm筛网进行整粒；

14、(4)向整粒后的颗粒中加入润滑剂，然后混合，获得总混颗粒；

15、(5)将总混颗粒以理论片重360mg进行压片，

16、其中美阿沙坦钾的用量为80-90mg/片，稳定剂的用量为2-6mg/片，增溶剂的用量为2-12mg/片、优选5-10mg/片，稳定剂与增溶剂的重量比为1:1.3至1:2.4，填充剂的用量为180-260mg/片，崩解剂的用量为20-40mg/片，粘合剂的用量为5-15mg/片，润滑剂的用量为1-8mg/片。

17、根据本发明的另一个实施方案，其中步骤(1)中，在湿法制粒机中混合均匀；步骤(2)中，使用流化床进行干燥；步骤(4)中，在混合机中混合均匀；步骤(5)中，使用旋转压片机进行压片；制剂成分如说明书中的表1至6中之一所述。

18、与现有技术相比，本发明的制剂及其制备方法解决了现有技术中的美阿沙坦钾片贮藏困难或工业化生产条件要求苛刻的问题；而且，在引入葡甲胺的情况下，其可既作为碱性剂连同酸性剂酒石酸来共同提高产品稳定性，又可作为增溶剂来增加难溶性药物美阿沙坦钾的溶解度。

技术特征：

1.一种美阿沙坦钾制剂，其包含美阿沙坦钾、稳定剂和增溶剂，其中所述增溶剂选自葡甲胺、泊洛沙姆、聚山梨酯和十二烷基硫酸钠中的至少一种，所述稳定剂选自酒石酸、富马酸、乳酸和苹果酸中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的美阿沙坦钾制剂，其中所述制剂为片剂，所述增溶剂为葡甲胺，并且其中所述美阿沙坦钾的用量为80-90mg/片，所述稳定剂的用量为2-6mg/片，所述增溶剂的用量为2-12mg/片、优选5-10mg/片。

3.根据权利要求1所述的美阿沙坦钾制剂，其中所述稳定剂与所述增溶剂的重量比为1:1.3至1:2.4。

4.根据权利要求1所述的美阿沙坦钾制剂，其还包含填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

5.根据权利要求4所述的美阿沙坦钾制剂，其中所述填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素、粉状纤维素、硅化微晶纤维素和淀粉中的至少一种，所述填充剂的用量为180-260mg/片；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠和淀粉中的至少一种，所述崩解剂的用量为20-40mg/片；所述粘合剂选自羟丙基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟乙纤维素和聚乙烯醇中的至少一种，所述粘合剂的用量为5-15mg/片；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠和二氧化硅中的至少一种，所述润滑剂的用量为1-8mg/片。

6.根据权利要求5所述的美阿沙坦钾制剂，其中所述填充剂由甘露醇和微晶纤维素制成，甘露醇和微晶纤维素的重量比为5:1至10:1、优选6:1。

7.根据权利要求5所述的美阿沙坦钾制剂，其中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述粘合剂为羟丙基纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的美阿沙坦钾制剂，其中所述制剂成分如说明书中的表1至6中之一所述。

9.一种制备根据权利要求1至8中任一项所述美阿沙坦钾制剂的方法，其包括以下步骤：

10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(1)中，在湿法制粒机中混合均匀；步骤(2)中，使用流化床进行干燥；步骤(4)中，在混合机中混合均匀；步骤(5)中，使用旋转压片机进行压片；所述制剂成分如说明书中的表1至6中之一所述。

技术总结
本发明提供美阿沙坦钾制剂，其包含活性成分美阿沙坦钾、稳定剂和增溶剂，增溶剂选自葡甲胺、泊洛沙姆、聚山梨酯和十二烷基硫酸钠中的至少一种，稳定剂选自酒石酸、富马酸、乳酸和苹果酸中的至少一种；其中稳定剂与增溶剂的重量比为1:1.3至1:2.4。另外，本发明还提供制备美阿沙坦钾制剂的方法，其包括混合、制粒、整粒和压片。本发明便于美阿沙坦钾片的贮藏，并且有利于工业化生产。

技术研发人员：利虔,杨泽宏,康彦龙,靳育山,刘宇晶,刘延奎
受保护的技术使用者：北京百奥药业有限责任公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11