一种注射用阿哌沙班长效微球及其制备方法

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种注射用阿哌沙班长效微球的制备方法。

背景技术：

1、阿哌沙班是新一代xa强效、可逆、直接且高度选择性的活性部位抑制剂，其结构如下图所示。用于治疗骨关节炎相关的疾病，包括预防髋关节或膝关节置换术后患者发生的静脉血栓栓塞症；心房颤动患者的卒中预防；用于急性冠脉综合征。它主要作用于xa 因子，与xa 因子活性位点之间以高度互补的方式结合，可以抑制游离以及与血凝块结合的 fxa，并由此抑制凝血酶活性。通过抑制 fxa，可以抑制凝血酶的产生、预防血栓形成。

2、

3、目前国内外上市的主要是阿哌沙班的口服制剂，针对髋关节置换建议给药35天，针对心房颤动患者建议连续给药36个月，针对急性冠脉综合征建议连续给药3个月，然而阿哌沙班口服制剂必须每天按时服药，患者依从性差；其片剂中也含有较多的辅料成份，一些对辅料成份过敏的患者是禁用的。同时阿哌沙班主要的不良反应是出血现象，普通的口服速释制剂容易达到较高需要浓度，且血药浓度波动较大，导致严重的不良反应。因此，为了提高患者的顺应性，降低出血风险，扩大患者应用范围，研制阿哌沙班长效微球具有重要意义。现有技术关于阿哌沙班长效微球的报道很少，仅见的一种技术方案以卤素有机溶剂为溶剂，将脂肪酸或甘油三酯加入分散相，使用乳化溶剂挥发法和微流控法制备微球，其处方中使用了辅料脂肪酸（c12-c18）或甘油三酯抑制药物结晶和形成聚合物-阿哌沙班沉淀物，其中长链脂肪酸进入线粒体氧化供能时需要肉毒碱作为载体，而肉毒碱在人体的肝脏和肾中产生，所以副作用偏大，尤其对于肝肾功能不良的患者存在使用限制。另外，采用传统的o/w乳化法很难保证微球的高包封率和载药量，且具有较大的突释现象，引起不良反应和出血现象。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明中未使用非常规脂肪酸或脂类材料，采用水包油包固（s/o/w）技术，制备得到一种注射用的阿哌沙班微球，制备方法简单，显著提高了包封率和载药量，且能降低突释，进一步降低不良反应和出血现象。

2、本发明是通过以下技术方案实现的：

3、一种注射用阿哌沙班长效微球的制备方法，包括以下步骤：将阿哌沙班微粉分散在聚合物溶液中，形成混悬液；然后将混悬液滴加到水相溶液中，再去除有机溶剂，然后洗涤，得到注射用阿哌沙班长效微球。优选的，将混悬液滴加到水相溶液中，再挥发去除有机溶剂，并在水中固化，然后洗涤，最后冷冻干燥，得到注射用阿哌沙班长效微球。

4、具体的，上述注射用阿哌沙班长效微球的制备方法包括以下步骤：

5、(1)先将聚合物溶解于有机溶剂中，得到聚合物溶液；

6、(2)将阿哌沙班微粉均匀分散在聚合物溶液中，形成s/o混悬液；

7、(3)将添加剂溶于水中，得到水相溶液；

8、(4)在搅拌条件下，将步骤(2)的混悬液滴加到步骤(3) 的水相溶液中，然后去除有机溶剂，再洗涤并收集微球，冷冻干燥，即得注射用阿哌沙班长效微球。

9、本发明中，所述聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乳酸-聚乙二醇和聚己内酯中的一种或几种，优选聚乳酸-羟基乙酸共聚物。优选的，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的数均分子量为5 kda～150 kda；丙交脂与乙交酯的摩尔比为85∶15～50∶50；优选聚乳酸-羟基乙酸共聚物分子量为12 kda～150 kda；优选丙交脂与乙交酯的摩尔比为50∶50。

10、本发明中，所述阿哌沙班微粉与聚合物的重量比为1∶2～50，优选1∶3～10。

11、本发明中，所述添加剂选自聚乙烯醇、聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚乙二醇和十二烷基硫酸钠的一种或几种；优选聚乙烯醇；添加剂的浓度为0.001 g/ml～0.05 g/ml；优选0.01 g/ml～0.02 g/ml。

12、本发明中，所述混悬液与水相溶液的体积比为1∶5～50，优选1∶10～20，比如1∶15。

13、本发明中，阿哌沙班原料药制备为阿哌沙班微粉；阿哌沙班微粉的d50粒径为1～10 μm；优选的，将阿哌沙班原料药研磨，制备为阿哌沙班微粉；或者将阿哌沙班原料药经过溶剂析出，制备为阿哌沙班微粉。

14、本发明公开了上述注射用阿哌沙班长效微球的制备方法制备的注射用阿哌沙班长效微球以及所述注射用阿哌沙班长效微球在制备缓释药物中的应用；进一步的，上述注射用阿哌沙班长效微球在制备治疗骨关节炎术后血栓预防相关疾病的药物、心房颤动患者的卒中预防药物、急性冠脉综合征等抗血栓相关药物中的应用。

15、本发明的有益效果是：本发明采用了新s/o/w制备法，显著提高了包封率和载药量，且能降低突释，进一步降低不良反应和出血现象；尤其是，本发明以聚合物、有机溶剂、添加剂、水与阿哌沙班微粉为原料，无需其他物质比如无需小分子试剂、无需脂肪酸、甘油酯等，得到的阿哌沙班长效微球包封率和载药量高，且释放性能优异。

16、上述说明仅是本发明技术方案的的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。

技术特征：

1.一种注射用阿哌沙班长效微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将阿哌沙班微粉分散在聚合物溶液中，形成混悬液；然后在搅拌条件下，将混悬液加到水相溶液中，挥发有机溶剂并固化，然后洗涤收集，冷冻干燥，得到注射用阿哌沙班长效微球。

2.根据权利要求1所述注射用阿哌沙班长效微球的制备方法，其特征在于，所述聚合物溶液中，聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乳酸-聚乙二醇和聚己内酯中的一种或几种，溶剂包括乙酸乙酯。

3.根据权利要求1所述注射用阿哌沙班长效微球的制备方法，其特征在于，将阿哌沙班原料药制备为阿哌沙班微粉；阿哌沙班微粉的d50粒径为1～10 μm；混悬液中，所述阿哌沙班微粉与可降解聚合物的重量比为1:2～50。

4.根据权利要求3所述注射用阿哌沙班长效微球的制备方法，其特征在于，将阿哌沙班原料药研磨，制备为阿哌沙班微粉。

5.根据权利要求1所述注射用阿哌沙班长效微球的制备方法，其特征在于，混悬液、水相溶液的体积比为1∶5～50。

6.根据权利要求1所述注射用阿哌沙班长效微球的制备方法,其特征在于，将混悬液滴加到水相溶液中。

7.根据权利要求1所述注射用阿哌沙班长效微球的制备方法,其特征在于，水相溶液包括添加剂与水，添加剂选自聚乙烯醇、聚山梨酯、聚乙二醇和十二烷基硫酸钠的一种或几种；添加剂的浓度为0.001～0.05 g/ml。

8.根据权利要求1所述注射用阿哌沙班长效微球的制备方法制备的注射用阿哌沙班长效微球。

9.权利要求1所述注射用阿哌沙班长效微球在制备缓释药物中的应用。

10.权利要求1所述注射用阿哌沙班长效微球在制备治疗骨关节炎术后血栓预防相关疾病的药物、心房颤动患者的卒中预防药物、急性冠脉综合征等抗血栓性相关药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种注射用阿哌沙班长效微球及其制备方法，先将可降解聚合物溶解于有机溶剂中，得到聚合物溶液；再将阿哌沙班微粉均匀分散在聚合物溶液中，形成油包固（S/O）混悬液；在搅拌条件下，将S/O混悬液滴加到水相中，去除混悬液中的有机溶剂并固化，洗涤并收集微球，冷冻干燥，即得微球成品。其中所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇和二甲基亚砜等；所述水相中含有添加剂，所述添加剂的浓度为0.001～0.05 g/mL。本发明的阿哌沙班微球制备工艺简单，粒径适宜，载药量高，突释小，具有明显的缓释作用，可用于血栓的预防，并降低出血风险。

技术研发人员：曹青日,刘雪爱
受保护的技术使用者：苏州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12