一种免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用

本发明涉及医药，尤其涉及一种免疫蛋白酶体抑制剂onx0914在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。

背景技术：

1、糖尿病心肌病指的是独立于高血压、瓣膜病、冠心病以外，由糖尿病引起的心脏结构和功能异常。糖尿病患者心功能障碍在早期是无症状的，只出现轻微的左室舒张功能受损，随着心肌肥厚和纤维化的加剧，左室收缩功能也受到影响，最终发展为难治性终末期心力衰竭。糖尿病心肌病自1972年被首次提出以来，大量的研究致力于探讨其发病机制，包括高血糖与高脂肪酸等代谢异常，线粒体功能障碍，氧化应激与内质网应激增加，心脏呈慢性炎症状态等。然而目前仍然缺乏有效的治疗措施，需要进一步研究其潜在的分子机制，寻找有效的治疗药物以及靶点。

2、在真核细胞内，80％以上的蛋白质通过泛素蛋白酶体系统降解，标准型26s蛋白酶体是一个多亚基复合体，包括19s的调控组件和20s的催化核心。19s复合体结合多泛素化标记的蛋白质，并将其输送到20s催化核心桶装结构内部进行水解。20s复合体包含3个活性亚基(β1有类半光天冬酶活性、β2有类胰蛋白酶活性、β5分有类糜蛋白酶活性)。免疫蛋白酶体可在多种细胞因子(如:ifn-y、tnf-α等)刺激下，由20s复合体的β1、β2、β5亚基分别被lmp2、lmp10、lmp7取代形成。免疫蛋白酶体最初因参与mhc-i抗原肽的加工呈递而被发现，在淋巴组织中表达丰富。近年来的研究发现，免疫蛋白酶体在视网膜，大脑和心脏等组织器官中也有表达，具有参与调控炎症因子分泌，调控细胞增殖分化，维持蛋白质稳态等多种功能。最近的研究表明，免疫蛋白酶体参与多种心血管疾病(如:动脉粥样硬化、心肌炎、心力衰竭等)的发生与发展，然而关于免疫蛋白酶体在糖尿病心肌病中作用的研究仍非常有限。

3、基于此，提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种免疫蛋白酶体抑制剂onx0914在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了免疫蛋白酶体抑制剂onx0914在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。

4、作为优选，所述免疫蛋白酶体抑制剂onx0914是通过抑制nlrp3炎症小体信号通路和/或抑制内皮细胞间充质转化发挥作用。

5、作为优选，所述内皮细胞间充质为tgf-β诱导的内皮细胞间充质。

6、本发明还提供了免疫蛋白酶体抑制剂onx0914在制备治疗心肌炎症的药物中的应用。

7、作为优选，所述心肌炎症为nlrp3炎症小体引起的心肌炎症。

8、本发明还提供了免疫蛋白酶体抑制剂onx0914在制备治疗心肌纤维化的药物中的应用。

9、作为优选，所述心肌纤维化为内皮细胞间充质转化的；

10、所述内皮细胞间充质为tgf-β诱导的内皮细胞间充质。

11、本发明还提供了免疫蛋白酶体抑制剂onx0914在寻找治疗糖尿病心肌病的靶点中的应用。

12、本发明提供了一种免疫蛋白酶体抑制剂onx0914在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用，本发明的免疫蛋白酶体抑制剂onx0914通过抑制lmp7亚基，改善糖尿病小鼠心脏收缩和舒张功能，抑制心肌肥厚及降低心肌间质纤维化。与糖尿病组小鼠相比，onx0914治疗组小鼠心脏组织中nlrp3炎症小体表达量明显降低，其下游相关cl-caspasel、il-1β和il-18表达也同步降低。此外，内皮标志物(cd31、ve-cadherin)表达显著升高，而间质标志物(vimentin、asma)则明显降低。体外实验也进一步发现onx0914不仅可以抑制h9c2细胞nlrp3炎症小体信号通路活化，即可以抑制心肌炎；而且也可以显著抑制tgf-β诱导的huvec细胞间质标志物(vimentin、asma)表达并同时促进内皮标志物(cd31、ve-cadherin)的表达，即可以抑制心肌纤维化。可见免疫蛋白酶体抑制剂onx0914可以作为治疗糖尿病心肌病的药物，该药物也可以治疗心肌炎和心肌纤维化。

技术特征：

1.免疫蛋白酶体抑制剂onx0914在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述免疫蛋白酶体抑制剂onx0914是通过抑制nlrp3炎症小体信号通路和/或抑制内皮细胞间充质转化发挥作用。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述内皮细胞间充质为tgf-β诱导的内皮细胞间充质。

4.免疫蛋白酶体抑制剂onx0914在制备治疗心肌炎症的药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述心肌炎症为nlrp3炎症小体引起的心肌炎症。

6.免疫蛋白酶体抑制剂onx0914在制备治疗心肌纤维化的药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述心肌纤维化为内皮细胞间充质转化的；

8.免疫蛋白酶体抑制剂onx0914在寻找治疗糖尿病心肌病的靶点中的应用。

技术总结
本发明涉及一种免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用，属于医药技术领域。本发明提供了免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。本发明的免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914通过抑制LMP7亚基，改善糖尿病小鼠心脏收缩和舒张功能，抑制心肌肥厚及降低心肌间质纤维化。本发明的免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914有望成为治疗糖尿病心肌病的新药物，还为寻找治疗糖尿病心肌病的靶位点提供了依据。

技术研发人员：曾和松,王洪杰,王孟文,代磊
受保护的技术使用者：华中科技大学同济医学院附属同济医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12