醋酸曲普瑞林缓释微球及其制备方法与流程

本公开涉及医药领域，具体而言，特别涉及一种醋酸曲普瑞林缓释微球及其制备方法。

背景技术：

1、曲普瑞林为人工合成的促性腺激素释放激素(gnrh)类似物，研究表明，醋酸曲普瑞林长期使用可使促性腺激素分泌，从而抑制睾丸或雌二醇水平。以前列腺癌患者的治疗为例，其作用原理为：gnrh激动剂能够刺激垂体前叶释放促黄体生成素(lh)和卵泡激素(fsh)。lh进一步刺激患者睾丸中的精原细胞产生睾酮。当高浓度的gnrh激动剂持续给药时，将刺激lh和睾酮水平急增，导致gnrh受体进入不应期，从而使lh和睾酮水平下降，达到去势水平。当gnrh受体下调/脱敏后，低剂量的药物浓度即可维持去势水平。根据下丘脑-垂体-性腺轴的作用机理，醋酸曲普瑞林临床上广泛用于治疗需要将类固醇激素降至低水平的疾病，如前列腺癌、子宫内膜异位症等。此外，醋酸曲普瑞林还可用于辅助生育。

2、目前，前列腺癌的内分泌治疗通常把血清睾酮水平作为标准，欧洲药品管理局(ema)和美国食品药品管理局(fda)认为50ng/dl是所有去势药物治疗需要达到的目标。已有多项研究分析的结果的确都指向一个强有力的建议——去势治疗期间维持更低的睾酮水平，雄激素剥夺治疗(adt)治疗效果会更好(klotz l,o’callaghan c,ding k,et al,jclin oncol 2015；33:1151-6)。另一方面，睾酮检测较早多采用放射免疫分析法，准确性在一定程度上受到该法的影响，但随着新的分析技术的发展，欧洲泌尿外科学会(eau)认为50ng/dl的阈值过高，强烈建议去势水平应为≤20ng/dl。

3、根据醋酸曲普瑞林临床适应症的用药特点，患者往往需要长期用药，忍受频繁注射的痛苦，因此为提高患者用药顺应性，法国益普生公司开发出给药周期为1个月的长效缓释剂型——达菲林，规格为3.75mg。达菲林肌肉注射给药后，短时间内会有明显的“突释效应”，即曲普瑞林血药浓度迅速升高，随后长时间维持低水平的血药浓度。由于首次给药初期gnrh激动剂可引起促性腺激素的升高，进而引起睾酮水平的激增，通常出现在用药2～3天并持续2周左右，患者可出现“反跳现象”(或称为“肿瘤闪烁”)症状，可造成骨痛加重、脊髓压迫、急性尿路梗阻及因高凝状态导致的心血管死亡等。达菲林(3.75mg)给药后早期会有较为显著的“突释效应”，在后续给药过程中可能会更容易导致“急-慢性”现象，增加用药的安全性风险。

4、专利cn105169366b公开了一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法，该方法通过采用二氯甲烷/乙酸乙酯添加苯甲醇溶解plga的同时，外水相用有机溶剂饱和等改进，能够获得突释作用小、缓释曲线平缓的醋酸曲普瑞林缓释微球。然而，该方法得到的缓释微球中1天突释均大于8％，突释率仍然有待降低。

5、因此，急需开发一种具有更低突释，同时又满足高去势水平维持率的醋酸曲普瑞林长效制剂。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的问题，本公开的目的是提供一种低突释，同时又可满足去势水平高维持率的醋酸曲普瑞林长效抑制剂及其制备方法。

2、为了实现上述目的，本公开采用以下具体技术方案：

3、在一方面，本公开提供了一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法，包括以下步骤：

4、1)将醋酸曲普瑞林溶于水，配制成内水相溶液；将plga溶于有机溶液，配制成油相溶液；将pva溶于水，配制成外水相溶液；

5、2)将所述内水相溶液和所述油相溶液混合，乳化形成初乳；再将所述初乳与所述外水相溶液混合，乳化形成复乳；

6、3)对复乳进行固化，冻干，得到醋酸曲普瑞林缓释微球。

7、在另一方面，本公开提供了一种上述制备方法制备得到的醋酸曲普瑞林缓微球。

8、在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包前述醋酸曲普瑞林缓释微球以及药学可接受的载体。

9、在另一方面，本公开提供了一种上述醋酸曲普瑞林缓释微球在制备治疗前列腺癌、子宫内膜异位症、女性不孕症、性早熟和/或子宫肌瘤药物中的应用。

10、本公开所取得的有益效果至少如下：

11、1)本公开采用分子量为15000～35000道尔顿的plga辅料，可获得突释较小且维持一个月长效的醋酸曲普瑞林微球制剂。

12、2)本公开采用的pva体积量及浓度，在保证制备过程的成球性前提下，可使微球表面/浅表层的游离药物在固化阶段充分溶解在固化液中，使得易造成突释的微球表面/浅表层药物减少，从而获得微球突释量较小的醋酸曲普瑞林微球制剂。

13、3)本公开采用的复乳转速，可使得本公开微球制剂的骨架厚度较为适宜，使得醋酸曲普瑞林在前期释放阶段足以激发gnrh受体下调/脱敏，从而降低lh分泌及睾酮水平，达到生物化学的去势目的，但又不至于引发gnrh激动剂的“反跳现象”所带来的安全性隐患，并且在后期释放阶段，骨架缓慢持续崩解，药物缓慢持续释放，可更好的抑制睾酮浓度水平。

14、相较于上市制剂达菲林(3.75mg)突释高、副作用发生率高的缺点，本公开的低突释特点提高了用药安全性。且本公开所得微球给药后具有更低的睾酮水平，具有明显的临床优势。

技术特征：

1.一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1)中，所述内水相溶液中醋酸曲普瑞林的质量浓度约为10％-50％，所述油相溶液的质量浓度约为10％-45％；

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，步骤1)中，所述油相溶液采用的有机溶液选自二氯甲烷和丙酮的混合溶液或二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶液或二氯甲烷中的一种，所述混合溶液的混合比例约为(3-7):1，优选约为5:1。

4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其中，步骤1)中，所述pva水溶液的浓度约为0.1wt％-1wt％，优选约为0.20wt％-0.5wt％。

5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其中，步骤1)中，pva溶于水后，经过或不经过有机溶剂饱和，配制成外水相溶液；所述的经过有机溶剂饱和的pva溶液中所述的有机溶剂为二氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯中的一种。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其中，步骤2)中，所述初乳与所述外水相溶液的质量体积比(g/ml)约为1:(10-100)，优选1:(13-80)；更优选1:(35-70)，优选约1:35、1:37、1:46、1:60或1:70。

7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其中，步骤2)中，通过均质乳化形成初乳；

8.权利要求1-7任一项所述的制备方法制备得到的醋酸曲普瑞林缓释微球。

9.一种药物组合物，其包含权利要求8所述的醋酸曲普瑞林缓释微球以及药学可接受的载体；

10.权利要求8所述的醋酸曲普瑞林缓释微球或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗前列腺癌、子宫内膜异位症、女性不孕症、性早熟和/或子宫肌瘤药物中的应用。

技术总结
本公开涉及一种醋酸曲普瑞林缓释微球及其制备方法。本公开的醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法包括以下步骤：1)将醋酸曲普瑞林溶于水，配制成内水相溶液；将PLGA溶于有机溶液，配制成油相溶液；将PVA溶于水，配制成外水相溶液；2)将所述内水相溶液和所述油相溶液混合，乳化形成初乳；再将所述初乳与所述外水相溶液混合，乳化形成复乳；3)对复乳进行固化，冻干，得到醋酸曲普瑞林缓释微球。采用本公开方法可制备一种低突释，同时又可满足去势水平高维持率的醋酸曲普瑞林缓释微球。

技术研发人员：苏日佳,刘智慧,蔡庆,杨志伟,赵冰,卞卫霞,郑思宇,戈芸芸,王燕清,徐朋
受保护的技术使用者：丽珠医药集团股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15