一种肠溶型纳豆激酶微囊及其制备方法和应用与流程

本发明属于生物制药，具体涉及一种肠溶型纳豆激酶微囊及其制备方法和应用。

背景技术：

1、纳豆激酶(nattokinase，nk)来源于纳豆，是一种丝氨酸蛋白酶。纳豆激酶作为一种微生物酶，对于血栓、高血压、高血脂及动脉粥样硬化等心脑血管疾病的预防及治疗具有良好的功效，常用其口服给药的制剂形式。

2、但纳豆激酶口服给药过程中容易在胃部受到化学氧化、胃酸破坏等影响，发生降解或直接变性失活，较难通过胃部后透过肠道达到吸收的目的，应用局限性较大。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种肠溶型纳豆激酶微囊及其制备方法和应用，本发明提供的肠溶型纳豆激酶微囊有效避免了纳豆激酶受到胃酸破坏，将其传递至肠部充分释放发挥作用，显著提高了纳豆激酶口服生物利用度。

2、为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、本发明提供了一种肠溶型纳豆激酶微囊，包括肠溶材料包衣和包裹于所述肠溶材料包衣中的若干载药微球；所述载药微球包括多孔细菌纤维素微球以及负载于所述多孔细菌纤维素微球孔道中的纳豆激酶。

4、优选的，所述多孔细菌纤维素微球的粒径为100～250μm。

5、优选的，所述多孔细菌纤维素微球的制备方法包括以下步骤：

6、将细菌纤维素水相溶液和有机相溶液混合乳化，得到油包水型细菌纤维素乳液；所述细菌纤维素水相溶液包括细菌纤维素、致孔剂和水相溶剂；所述有机相溶液包括乳化剂和有机溶剂，所述有机溶剂为与水不互溶或难互溶的有机溶剂；

7、将所述油包水型细菌纤维素乳液和沉淀溶剂混合，固液分离得到细菌纤维素微球；

8、将所述细菌纤维素微球和洗脱剂混合，洗去致孔剂，固液分离得到所述多孔细菌纤维素微球。

9、优选的，所述细菌纤维素水相溶液中细菌纤维素的质量百分含量为0.1～10％；

10、所述致孔剂为碳酸盐，所述致孔剂与所述细菌纤维素的质量比为(0.05～5):(0.1～10)。

11、优选的，所述乳化剂包括司盘-80、聚乙二醇和司盘-60中的一种或多种；所述有机溶剂包括正己烷、正十六烷和氯仿中的一种或多种，所述有机相溶液中乳化剂的质量百分含量为0.1～5％。

12、优选的，所述细菌纤维素水相溶液和有机相溶液的体积比为1:(2～30)。

13、优选的，所述沉淀溶剂包括乙醇和/或丙酮；所述油包水型细菌纤维素乳液和沉淀溶剂的体积比为(1～20):(1～20)；

14、所述洗脱剂为酸性水溶液；所述细菌纤维素微球和洗脱剂的固液比为1:(0.5～40)。

15、本发明提供了上述技术方案所述的肠溶型纳豆激酶微囊的制备方法，包括以下步骤：

16、将多孔细菌纤维素微球、纳豆激酶和溶剂混合，固液分离得到载药微球；

17、将所述载药微球分散于肠溶包衣材料溶液中，得到载药微球悬浮液；

18、将所述载药微球悬浮液和肠溶包衣材料的不良溶剂混合，固液分离得到所述肠溶型纳豆激酶微囊。

19、优选的，所述肠溶包衣材料溶液中的肠溶包衣材料包括虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素、海藻胶、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸和丙烯酸丁酯中的一种或多种；所述肠溶包衣材料溶液的质量浓度为4～100mg/ml。

20、优选的，所述载药微球的质量与所述肠溶包衣材料溶液的体积之比优选为1g:(1～50)ml；所述载药微球悬浮液和肠溶包衣材料的不良溶剂的体积比为(1～10):(1～40)。

21、本发明提供了一种肠溶型纳豆激酶微囊，包括肠溶材料包衣和包裹于所述肠溶材料包衣中的若干载药微球；所述载药微球包括多孔细菌纤维素微球以及负载于所述多孔细菌纤维素微球孔道中的纳豆激酶。本发明以多孔细菌纤维素微球作为纳豆激酶的载体，利用所述多孔细菌纤维素微球中的细菌纤维素表面具有负电性，对呈带正电性的纳豆激酶(中性条件下)进行高效吸附形成了载药微球，实现了对纳豆激酶的有效负载，且负载量高；然后通过最外层的肠溶材料包衣进一步对负载有纳豆激酶的载药微球进行包裹，有效避免了纳豆激酶受到胃酸破坏，能够将纳豆激酶传递至肠部后再充分释放发挥作用，显著提高了纳豆激酶口服生物利用度。同时本发明中细菌纤维素具有良好的可降解性、生物相容性，作为口服制剂的载体材料具有很好的生物安全性。

22、本发明提供了上本发明提供了上述技术方案所述的肠溶型纳豆激酶微囊的制备方法，包括以下步骤：将多孔细菌纤维素微球、纳豆激酶和溶剂混合，固液分离得到载药微球；将所述载药微球分散于肠溶包衣材料溶液中，得到载药微球悬浮液；将所述载药微球悬浮液和肠溶包衣材料的不良溶剂混合，固液分离得到所述肠溶型纳豆激酶微囊。本发明提供的制备方法具有操作简单，制备周期短，成本低，易于扩大，易于产业化的优点。

技术特征：

1.一种肠溶型纳豆激酶微囊，其特征在于，包括肠溶材料包衣和包裹于所述肠溶材料包衣中的若干载药微球；所述载药微球包括多孔细菌纤维素微球以及负载于所述多孔细菌纤维素微球孔道中的纳豆激酶。

2.根据权利要求1所述的肠溶型纳豆激酶微囊，其特征在于，所述多孔细菌纤维素微球的粒径为100～250μm。

3.根据权利要求1或2所述的肠溶型纳豆激酶微囊，其特征在于，所述多孔细菌纤维素微球的制备方法包括以下步骤：

4.根据权利要求3所述的肠溶型纳豆激酶微囊，其特征在于，所述细菌纤维素水相溶液中细菌纤维素的质量百分含量为0.1～10％；

5.根据权利要求3所述的肠溶型纳豆激酶微囊，其特征在于，所述乳化剂包括司盘-80、聚乙二醇和司盘-60中的一种或多种；所述有机溶剂包括正己烷、正十六烷和氯仿中的一种或多种，所述有机相溶液中乳化剂的质量百分含量为0.1～5％。

6.根据权利要求3～5任一项所述的肠溶型纳豆激酶微囊，其特征在于，所述细菌纤维素水相溶液和有机相溶液的体积比为1:(2～30)。

7.根据权利要求3或4所述的肠溶型纳豆激酶微囊，其特征在于，所述沉淀溶剂包括乙醇和/或丙酮；所述油包水型细菌纤维素乳液和沉淀溶剂的体积比为(1～20):(1～20)；

8.权利要求1～7任一项所述的肠溶型纳豆激酶微囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述肠溶包衣材料溶液中的肠溶包衣材料包括虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素、海藻胶、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸和丙烯酸丁酯中的一种或多种；所述肠溶包衣材料溶液的质量浓度为4～100mg/ml。

10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述载药微球的质量与所述肠溶包衣材料溶液的体积之比优选为1g:(1～50)ml；所述载药微球悬浮液和肠溶包衣材料的不良溶剂的体积比为(1～10):(1～40)。

技术总结
本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种肠溶型纳豆激酶微囊及其制备方法和应用。本发明包括肠溶材料包衣和包裹于所述肠溶材料包衣中的若干载药微球；所述载药微球包括多孔细菌纤维素微球以及负载于所述多孔细菌纤维素微球孔道中的纳豆激酶。本发明以多孔细菌纤维素微球作为纳豆激酶的载体，利用所述多孔细菌纤维素微球中的细菌纤维素表面具有负电性，对带正电性的纳豆激酶进行高效吸附形成载药微球，实现了对纳豆激酶的有效负载，且负载量高；然后通过最外层的肠溶材料包衣进一步对负载有纳豆激酶的载药微球进行包裹，有效避免了纳豆激酶受到胃酸破坏，能够将纳豆激酶传递至肠部后再充分释放发挥作用，显著提高了纳豆激酶口服生物利用度。

技术研发人员：王勇
受保护的技术使用者：康道生物（南通）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13