FGF18作为靶点在制备对抗不良环境因素所致卵巢衰老制品中的应用

本发明涉及医药的，具体涉及一种fgf18作为靶点在制备对抗不良环境因素所致卵巢衰老制品中的应用。

背景技术：

1、卵巢作为女性的最核心生殖器官之一，兼具行使生育功能和维持机体内分泌稳态的重要作用。卵巢功能损伤不仅能引起的女性内分泌功能紊乱、早绝经以及不孕不育等生殖内分泌问题，还能导致一系列远期不良结局，包括加速的认知损伤、心血管疾病、骨质疏松等。因此，对卵巢损伤的预防、诊断和治疗越来越受到关注。

2、卵巢衰老是一个受多因素影响，逐渐积累的复杂的生物过程。卵巢衰老包括各种原因所致的早绝经、卵巢储备下降、早发性卵巢功能不全和卵巢早衰等。卵巢功能受到年龄、遗传、环境、免疫等多种复杂因素的影响，并且涉及到多种内分泌和旁分泌信号通路，值得注意的是，环境有害物质的暴露是除遗传因素外影响女性生育力、妊娠结局和子代健康的主要因素。然而，目前对调控环境因素所致卵巢衰老的具体分子机制尚不明确，导致现阶段缺乏特异性的靶点用于开发可用于治疗不良环境因素暴露所致卵巢衰老的新药物。

3、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors,fgfs)是一类分子量在17-34kd的生长因子家族，在哺乳动物中，该家族由22种分泌蛋白组成，它们通过自分泌和旁分泌的作用调控细胞的生长、分化、增殖和迁移。fgf18属于fgf8亚家族的一员，其主要与fgfr3c受体结合发挥作用。fgfrs是一类络氨酸受体激酶，与fgfs结合后活化自身的络氨酸位点激活下游通路。研究表明，mapk、pkc和pi3k-akt通路是fgfs与受体结合后主要激活的下游通路。目前，大量文献已证实fgf18在调节多种肿瘤发展方面有着独特的作用，例如人fgf18重组蛋白通过激活erk-mapk通路加速胃癌细胞的增殖、分化和迁移；在肝癌细胞中，fgf18通过激活erk促进细胞存活和血管生成；fgf18通过调节akt/gsk3β/β-catenin增强乳腺癌的迁移和上皮-间充质转化。

4、然而，目前缺乏有关fgf18和非肿瘤性疾病，包括卵巢衰老之间的关联。因此，如何提供一种fgf18基因作为靶点在制备对抗不良环境因素所致卵巢衰老制品中的应用，以填补有关fgf18基因和卵巢衰老之间关联的空白，是目前亟需解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服上述背景技术的不足，提供一种fgf18作为靶点在制备对抗不良环境因素所致卵巢衰老制品中的应用，fgf18作为具有潜在治疗不良环境因素所致卵巢衰老损伤的治疗靶点，并通过基因干预沉默fgf18的表达，缓解不良环境因素对羟基苯甲酸丙酯暴露导致的卵巢内颗粒细胞凋亡，抑制mapk信号通路的激活。

2、为实现上述目的，本发明提供一种fgf18作为靶点在制备对抗不良环境因素所致卵巢衰老制品中的应用。

3、进一步地，所述对抗不良环境因素所致卵巢衰老包括治疗不良环境因素暴露所致卵巢衰老和/或缓解不良环境因素暴露所致卵巢衰老。

4、进一步地，所述卵巢衰老包括不良环境因素暴露导致的卵巢储备和功能下降。

5、进一步地，所述卵巢衰老的特征包括：人血清卵巢的抗米勒管激素水平＜1.1ng/ml；和/或，卵巢的窦卵泡数＜至6个；和/或，卵巢的促卵泡生成激素水平＞10u/l；以及其他动物卵巢储备和功能下降表现。

6、进一步地，所述不良环境因素包括环境内分泌干扰物、pm2.5、重金属暴露中一种或多种。具体地，所述的不良环境因素包括但不限于对羟基苯甲酸丙酯等。

7、进一步地，所述制品包括药物或生化试剂。本发明还提供一种fgf18作为靶点在制备用于下调mapk信号通路或fgf18蛋白表达水平的制品中的应用。

8、本发明还提供一种fgf18抑制剂或含有fgf18抑制剂的制品在治疗不良环境因素暴露所致卵巢衰老损伤的应用。

9、本发明还提供一种fgf18抑制剂或含有fgf18抑制剂的制品在缓解不良环境因素暴露所致卵巢衰老损伤的应用。

10、本发明还提供一种制品，将fgf18作为靶点对其进行基因突变或者基因沉默；和/或，抑制fgf18的活性或者表达。

11、优选的实施方式中，在上述任一方案中，所述卵巢衰老是由不良环境因素暴露导致的卵巢储备和功能下降；所述制品包括但不限于药物或生化试剂。所述制品为药物时，所述药物中可以含有一种或多种药物上可接收的载体；以及，所述药物科通过药学领域的常规方法进一步制成相应的药物制剂；以及，所述药物中也可以含有一种或者多种其他与本发明相同或相似的活性成分，或者与本发明具有不同活性的成分，这些成分可以增强本发明上述多个方案中所述的活性，或者，在某些情况下，辅料或其他活性成分可以降低本发明上述任一方案中的活性。

12、需要说明的是，上述任一实施方式中的应用，均不包括疾病的诊断和治疗。

13、与现有技术相比，本发明具有如下优点：

14、本发明经研究发现了一种具有潜在的治疗不良环境因素暴露所致卵巢衰老的靶点fgf18，本发明针对不良环境因素暴露导致卵巢衰老相关研究过程中发现可以通过基因沉默fgf18的表达，缓解不良环境因素对羟基苯甲酸丙酯暴露导致的卵巢内颗粒细胞凋亡，抑制mapk信号通路的激活，从而提出将fgf18作为靶点用于制备治疗不良环境因素暴露导致卵巢衰老制品，为实现治疗不良环境因素暴露所致卵巢衰老提供了新思路。

技术特征：

1.fgf18作为靶点在制备对抗不良环境因素所致卵巢衰老制品中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述对抗不良环境因素所致卵巢衰老包括治疗不良环境因素暴露所致卵巢衰老和/或缓解不良环境因素暴露所致卵巢衰老。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述卵巢衰老包括不良环境因素暴露导致的卵巢储备和功能下降。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述卵巢衰老的特征包括：人血清卵巢的抗米勒管激素水平＜1.1ng/ml；和/或，卵巢的窦卵泡数＜至6个；和/或，卵巢的促卵泡生成激素水平＞10u/l；以及其他动物卵巢储备和功能下降表现。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述不良环境因素包括环境内分泌干扰物、pm2.5、重金属暴露中一种或多种。

6.根据权利要求1～5任一项所述的应用，其特征在于：所述制品包括药物或生化试剂。

7.fgf18作为靶点在制备用于下调mapk信号通路或fgf18蛋白表达水平的制品中的应用。

8.fgf18抑制剂或含有fgf18抑制剂的制品在治疗不良环境因素暴露所致卵巢衰老损伤的应用。

9.fgf18抑制剂或含有fgf18抑制剂的制品在缓解不良环境因素暴露所致卵巢衰老损伤的应用。

10.一种制品，其特征在于：将fgf18作为靶点对其进行基因突变或者基因沉默；和/或，抑制fgf18的活性或者表达。

技术总结
本发明公开了一种FGF18作为靶点在制备对抗不良环境因素所致卵巢衰老制品中的应用。本发明在对羟基苯甲酸丙酯暴露所致卵巢损伤小鼠卵巢组织中以及暴露于对羟基苯甲酸丙酯的人卵巢颗粒细胞系中，发现FGF18蛋白表达均明显上调；同时，基因沉默FGF18的表达，可明显降低对羟基苯甲酸丙酯暴露导致的颗粒细胞凋亡，增加激素分泌水平，抑制MAPK信号通路的激活，并下调通路相关蛋白和凋亡相关蛋白的表达，由此将FGF18作为干预靶标用于对抗不良环境因素暴露所致卵巢衰老的制品。

技术研发人员：王世宣,张金金,李咪璐
受保护的技术使用者：华中科技大学同济医学院附属同济医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12