KU60019及其衍生物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用

本申请属于生物工程，尤其涉及一种ku60019及其衍生物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用。

背景技术：

1、结核病是由结核分枝杆菌(结核菌)感染引起的慢性重大传染病。世界卫生组织(who)数据显示，结核病是全世界的第九大死因，在传染性疾病中排名第一，超过艾滋病。虽然目前已有治疗敏感结核菌感染的药物，但由于疗程长(6-9个月)和药物毒副作用等原因，目前仍有(3-9％)结核病复发。更重要的是，耐药结核(mdr-tb)治愈率低，2012年mdr-tb队列的全球平均治疗成功率为50％，严重耐多药结核(xdr-tb)的治疗成功率更低，不到25％。即便部分成功治疗的化疗方案，如含利奈唑胺的化疗方案，也由于费用昂贵和严重的副作用，使得治疗很难执行。

2、与研发传统的直接杀灭结核菌的抗生素或者化疗药物不同，靶向宿主基因定向治疗(host-directed therapy,hdt)结核病的hdt药物，因为与传统抗生素不存在交叉耐药的风险，成为近年来抗结核药物/方案研究热点，为耐药结核治疗提供了新的愿景。尽管研究刚刚起步，但新近的研究发现，结核菌感染导致细胞的dna损伤和基因组不稳定性，在疾病的病理生理(如典型的langerhans细胞形成)中发挥关键作用。当dna损伤发生后，上游核心激酶atm(ataxia telangiectasia mutated)，atr(ataxia-and rad-related)和dna-pk(dna-dependent protein kinase)迅速被激活，继而磷酸化并激活周期检验点蛋白激酶chk2(checkpoint kinase 2)和chk1(checkpoint kinase 1)，阻滞细胞周期的进程，允许细胞有足够的时间修复受损的dna，以维持基因组的稳定。除了维持基因组稳定性之外，越来越多的证据表明，dna损伤应答系统与炎症反应息息相关。新近的研究报道发现，在结核菌感染过程中，dna复制胁迫和dna损伤驱动结核肉芽肿中tlr2依赖性巨噬细胞分化为结核病病理特征性的多核巨噬细胞(langerhans细胞)过程，tlr2通过调节myc和dna损伤应答核心激酶atr促进多核巨噬细胞分化而引起基因组不稳定。

3、虽然目前有相关的研究机理，但是能够真正起到靶向宿主基因定向治疗结核病的药物仍然十分缺少，因此，亟需开发新的能够是解决结核耐药、有利于对结核病进行定向治疗的抗结核药物。

技术实现思路

1、本申请的目的在于提供一种ku60019及其衍生物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用，旨在解决现有技术中抗结核病的药物不利于对结核病进行定向治疗且治疗效果较差的问题。

2、为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：

3、第一方面，本申请提供ku60019及其衍生物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用。

4、进一步，结核分枝杆菌为结核分枝杆菌h37rv。

5、进一步，抗结核分枝杆菌的药物为预防结核病的药物或治疗结核病的药物。

6、进一步，ku60019及其衍生物通过增强巨噬细胞杀伤结核菌的能力实现抗结核分枝杆菌的作用。

7、进一步，ku60019及其衍生物的有效浓度为5～10μmol/l。

8、第二方面，本申请提供一种抗结核分枝杆菌的药物，抗结核分枝杆菌的药物中的有效成分包括ku60019和/或ku60019的衍生物。

9、进一步，抗结核分枝杆菌的药物为体内抗结核分支杆菌的药物。

10、进一步，抗结核分枝杆菌的药物为靶向宿主基因定向治疗结核病的药物。

11、进一步，药物还包括药学上可接受的辅料。

12、进一步，辅料包括稀释剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、包衣剂中的至少一种。

13、本申请第一方面提供的ku60019及其衍生物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用，ku60019为(2r,6s)-2,6-二甲基-n-[5-[6-(4-吗啉基)-4-氧代-4h-吡喃-2-基]-9h-噻吨-2-基]-4-吗啉乙酰胺，是一种atm激酶抑制剂，其通过增强巨噬细胞杀伤结核菌的能力实现抗结核分枝杆菌的作用，能够有效对正常生长状态下结核分枝杆菌的具有抑制作用，且对大多数结核分枝杆菌不易产生耐药性，具有很好的抗结核作用，安全性高，具有较好的应用前景。

14、本申请第二方面提供的一种抗结核分枝杆菌的药物，抗结核分枝杆菌的药物中的有效成分包括ku60019和/或ku60019的衍生物；由于ku60019和/或ku60019的衍生物具有优异的抗结核分枝杆菌效果，且对大多数结核分枝杆菌不易产生耐药性，作为抗结核分枝杆菌的药物的有效成分，有利于广泛应用于抗结核病中。

技术特征：

1.ku60019及其衍生物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结核分枝杆菌为结核分枝杆菌h37rv。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗结核分枝杆菌的药物为预防结核病的药物或治疗结核病的药物。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述ku60019及其衍生物通过增强巨噬细胞杀伤结核菌的能力实现抗结核分枝杆菌的作用。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述ku60019及其衍生物的有效浓度为5～10μmol/l。

6.一种抗结核分枝杆菌的药物，其特征在于，所述抗结核分枝杆菌的药物中的有效成分包括ku60019和/或ku60019的衍生物。

7.根据权利要求6所述的抗结核分枝杆菌的药物，其特征在于，所述抗结核分枝杆菌的药物为体内抗结核分支杆菌的药物。

8.根据权利要求6所述的抗结核分枝杆菌的药物，其特征在于，所述抗结核分枝杆菌的药物为靶向宿主基因定向治疗结核病的药物。

9.根据权利要求6所述的抗结核分枝杆菌的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

10.根据权利要求9所述的抗结核分枝杆菌的药物，其特征在于，所述辅料包括稀释剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、包衣剂中的至少一种。

技术总结
本申请涉及生物工程技术领域，尤其涉及一种KU60019及其衍生物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用。KU60019及其衍生物通过增强巨噬细胞杀伤结核菌的能力实现抗结核分枝杆菌的作用，能够有效对正常生长状态下结核分枝杆菌的具有抑制作用，且对大多数结核分枝杆菌不易产生耐药性，具有很好的抗结核作用，安全性高，具有较好的应用前景。

技术研发人员：彭斌,郭九标,陈心春,许兴智,王志峰,汪文斐
受保护的技术使用者：深圳大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11