地西泮注射液的制作方法

：本发明提供了地西泮制剂。

背景技术

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背景技术：

1、地西泮(diazepam)，另有中文译名安定、苯甲二氮卓，是苯二氮卓类的代表性药物之一。地西泮具有抗焦虑、抗癫痫、镇静、松弛骨骼肌及消除记忆的作用，常用于医治焦虑、失眠、肌肉痉挛及部份癫痫症。

2、现有的地西泮注射液，为几乎无色至黄绿色的澄明液体。在制备地西泮注射液时，由于地西泮在水中几乎不溶(l:400)，但可溶于乙醇，必须采用助溶、增溶等手段来加大其在水中的溶解度。根据现有技术文献——地西泮的质量研究(江莹，华中科技大学硕士学位论文，2010-11-09)中记载的的现有地西泮注射液处方见下表

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4、根据该文献记载，与我公司制剂配方相比，x厂家和s厂家辅料种类较多，x厂家和s厂家的乙醇用量较大。

5、此外，化学仿制药参比制剂目录(第二十七批)公布的参比制剂的厂家为rochepharma(schweiz)ag，其处方组成见下表

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7、从上述处方可以看出，参比制剂中含有苯甲酸和苯甲酸钠，而在人民卫生出版社出版的《药物化学》中提到地西泮的二氮环上具有内酰胺和亚胺的结构，遇酸或碱在加热条件下发生1、2位和4、5位的水解。苯甲酸为有机弱酸，在水溶液中，可电离出少量氢离子，对地西泮的水解起到催化作用，经实验证实，即使苯甲酸、苯甲酸钠用量降至参比制剂处方用量的1/10，其对地西泮的降解依然存在催化作用。

8、根据降解机理分析及参比制剂的实际检测情况，地西泮注射液中的主要降解杂质为杂质d，该物质为黄色固体，因此本品溶液颜色的加深和杂质d的增长存在一定相关性。已购买的参比制剂0时(距生产日期约11月)检测溶液颜色为yg7～8，放置在30℃±2℃、65％rh±5％rh条件下12个月时(距生产日期约23月)溶液颜色为yg10以上，杂质d(0.61％)已超过中国药典关于总杂(0.5％)的限度要求进行长期稳定性考察。

9、因参比制剂上市时间较早，其处方研究存在一定的历史局限性。同时，为了解决地西泮的溶解性和稳定性问题，现有的地西泮注射液均需要加入大量的丙二醇、乙醇等助溶、增溶助剂，以及作为抑菌剂的苯甲醇等辅料。然而根据现有技术报道，注射液中的苯甲醇由于不易被人体吸收，反复多次使用，会长期积留在注射部位，使周围肌肉发生创伤性炎症，甚至变性坏死，最终导致肌肉伸缩障碍、萎缩、硬化。已有苯甲醇所致臀肌挛缩症，注射处皮下组织溶解等不良反应的报道。它还有一定的溶血作用，人红细胞在1.2％的苯甲醇溶液(含0.9％氯化钠)中，37℃条件下45分钟后即产生溶血。因此如何优化地西泮注射液的处方，提高稳定性，避免产生溶血等不良反应成为现有技术中亟待解决的问题。

技术实现思路

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技术实现要素：

1、为解决前述技术问题，发明采用的技术方案为：

2、地西泮注射液，所述注射液每10000ml的配方如下：

3、地西泮48g～52g,丙二醇4800g～5200g，乙醇860g～940g，苯甲醇150g～164g，以氢氧化钠和盐酸调节ph至6.2～7.0，注射用水至10000ml。

4、所述的地西泮注射液，进一步的所述注射液每10000ml的配方如下：

5、地西泮50g,丙二醇5000g，乙醇900g，苯甲醇157g，以氢氧化钠和盐酸调节ph至6.3～6.7，注射用水至10000ml。

6、在研究中我们发现，虽然苯甲醇含量达到15.7mg/ml，但采用本发明技术方案中通过优选辅料配比，得到的地西泮注射液与现有技术相比，在具有良好的存储稳定性基础上，具有更低的溶血率。其溶血特性不但优于参比制剂，也优于处方相近的对比例1/2(均为现有技术文献中记载的市售地西泮注射液处方)，通过降低溶血率能够提高地西泮注射液的使用安全性，降低不良反应的方式概率。

技术特征：

1.地西泮注射液，所述注射液每10000ml的配方如下：

2.如权利要求1所述的地西泮注射液，进一步的所述注射液每10000ml的配方如下：

技术总结
地西泮注射液，所述注射液每10000ml的配方如下：地西泮48g～52g，丙二醇4800g～5200g，乙醇860g～940g，苯甲醇150g～164g，以氢氧化钠和盐酸调节pH至6.2～7.0，注射用水至10000mL。

技术研发人员：宋金隆,李秀娟,李晓冬,王宏玲,陈立营,胡筱芸,黄凤华
受保护的技术使用者：天津药业研究院股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11