马兜铃酸IVa在制备治疗自身免疫性疾病的药物中的应用

本发明属于医药制备领域，特别涉及马兜铃酸iva在制备治疗自身免疫性疾病的药物中的应用，特别是马兜铃酸iva通过靶向结合磷脂酶a2抑制tnfα用于治疗炎症性肠病和类风湿关节炎。

背景技术：

1、磷脂酶a2(pla2)是一类催化磷脂sn-2位酰基水解的酶超家族，是内源性花生四烯酸、溶血卵磷脂等炎性介质形成的限速酶，广泛参与急、慢性炎症过程。pla2主要可分为分泌型、胞质型、和非钙离子依赖型等，pla2抑制剂具有抗炎、抗过敏作用。

2、自身免疫性疾病是一类由于免疫系统失调引起的慢性疾病，其发病机制尚不明确，主要包括炎症性肠病和类风湿性关节炎等，其主要治疗策略为缓解患者症状，延长缓解期。患者病理上多表现为靶器官(如肠道或关节)炎性细胞大量浸润和炎性细胞因子相关表达增高。肿瘤坏死因子α(tnfα)是一类重要的促炎细胞因子，在临床疾病，尤其是自身免疫性疾病中发挥重要作用，临床上多采用抑制患者体内tnfα表达来缓解患者自身免疫性疾病症状的重要手段。

3、pla2抑制剂在治疗动脉粥样硬化、炎性疾病和肾脏疾病中展示出巨大潜力，多项临床试验正在进行中。抗tnfα生物制剂(如英夫利息单抗、高利单抗)是目前自身免疫性疾病的临床一线用药，可通过靶向抑制tnfα达到缓解患者症状的目的。抗tnfα生物制剂价格昂贵，一般通过肌注摄入患者体内。临床研究显示，约有30％-40％患者对抗tnfα生物制剂不敏感，而且抗tnfα生物制剂可能会提高患者感染与结核发病风险。

4、马兜铃植物具有抗炎镇痛的效果，用药方式有外敷和口服等治疗方式，但其发挥药效的具体机制未知。马兜铃酸iva(aaiva)是马兜铃植物中的天然成分，研究表明aaiva无明显毒性，具有较好的安全性，目前尚未有aaiva用于治疗自身免疫性疾病如结肠炎或关节炎的相关报道。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供马兜铃酸iva在制备治疗自身免疫性疾病的药物中的应用，特别是马兜铃酸iva通过靶向结合磷脂酶a2抑制tnfα用于治疗炎症性肠病和类风湿关节炎。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明的第一方面提供马兜铃酸iva在制备治疗自身免疫性疾病的药物中的应用，所述自身免疫性疾病包括但不限于炎症性肠病和类风湿关节炎，其中马兜铃酸iva的分子式为c17h11no8，分子式为

4、作为优选，所述药物以马兜铃酸iva作为活性成分，应用剂量为0.1–100um，更优选为50–100um。

5、作为优选，所述药物还包括药学可接受的载体或稀释剂，“药学上可接受的载体”指药物中的非活性成分，包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖例如乳糖、甘露醇等、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油。

6、“药学上可接受的稀释剂”包括但不限于淀粉(如玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉等)、乳糖、糊精、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐类(如磷酸氢钙、硫酸钙、残酸钙等)和甘露醇。

7、作为优选，所述药物选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、混悬剂、糖浆剂、敷剂、肠溶制剂、乳剂悬浮液和注射剂中的至少一种制剂形式。

8、本发明的第二方面提供马兜铃酸iva在制备pla2抑制剂中的应用，应用剂量为0.1–100um，更优选为50–100um。

9、作为优选，pla2为pla2r1亚型。

10、本发明的第三方面提供马兜铃酸iva在制备tnfα抑制剂中的应用，马兜铃酸iva通过靶向结合磷脂酶a2抑制tnfα，应用剂量为0.1–100um，更优选为50–100um。

11、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

12、(1)本发明通过体外细胞实验和动物实验发现，马兜铃酸iva可以通过靶向pla2抑制tnfα，且具有明显的抑制作用，可作为先导化合物用于制备治疗自身免疫性疾病如关节炎和炎性肠病的药物，也可以用于制备pla2抑制剂或tnfα抑制剂。

13、(2)本发明中aaiva是一种天然、无遗传毒性、无致癌性的化合物，本发明显示其可不仅具有开发成为新一代自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、炎性肠病的治疗药物的潜力，同时在pla2或tnfα的靶向抑制剂方面具有潜在的应用价值。

技术特征：

1.马兜铃酸iva在制备治疗自身免疫性疾病的药物中的应用，所述自身免疫性疾病包括但不限于炎症性肠病和类风湿关节炎，其中马兜铃酸iva的分子式为c17h11no8，分子式为

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物以马兜铃酸iva作为活性成分，应用剂量为0.1–100um。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学可接受的载体或稀释剂，所述药物选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、混悬剂、糖浆剂、敷剂、肠溶制剂、乳剂悬浮液和注射剂中的至少一种制剂形式。

4.马兜铃酸iva在制备pla2抑制剂中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述pla2抑制剂以马兜铃酸iva作为活性成分，应用剂量为0.1–100um。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，pla2为pla2r1亚型。

7.马兜铃酸iva在制备tnfα抑制剂中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述tnfα抑制剂以马兜铃酸iva作为活性成分，马兜铃酸iva通过靶向结合pla2抑制tnfα，应用剂量为0.1–100um。

技术总结
本发明公开了马兜铃酸IVa在制备治疗自身免疫性疾病的药物中的应用，属于生物医药领域。其中自身免疫性疾病包括但不限于炎症性肠病和类风湿关节炎，马兜铃酸IVa的分子式为C<subgt;17</subgt;H<subgt;11</subgt;NO<subgt;8</subgt;，分子式为同时马兜铃酸IVa还用于制备PLA<subgt;2</subgt;抑制剂或TNFα抑制剂。本发明通过体外细胞实验和动物实验发现，马兜铃酸IVa可以通过靶向PLA<subgt;2</subgt;具有明显的TNFα抑制作用，可作为先导化合物用于制备治疗关节炎和炎性肠病的药物，也可以用于制备PLA<subgt;2</subgt;抑制剂或TNFα抑制剂。此外，马兜铃酸IVa是一种天然、无遗传毒性、无致癌性的化合物，在医药制备领域具有潜在的应用价值。

技术研发人员：刘维映,栾洋,曹易懿,奚晶,张新宇,尤馨悦,张雪峰
受保护的技术使用者：上海交通大学医学院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11