治疗慢性肾病的方法与流程

本发明涉及医学领域，特别是慢性肾病(ckd)领域。

背景技术：

1、慢性肾病(ckd)是一种肾脏不能正确工作的长期病症。它流行率高，估计影响数亿人。糖尿病和高血压是ckd的两个主要原因。尽管肾脏在急性损伤后具有再生能力，但在慢性损伤的情况下，再生和恢复要困难得多。因此，这一过程往往是不可逆的，导致终末期肾病，这种情况需要透析或肾移植。

2、ckd的进展以肾脏的功能性单位肾单位的丧失及其被细胞外基质(ecm)的取代为特征，与相伴的疾病无关。因此，ckd的后果之一是肾小球硬化和肾小管间质纤维化，它们由ecm的过度合成和分解减少之间的不平衡引起的。目前还没有有效的治疗方法来预防肾纤维化的进展。ckd中纤维化的存在与肾衰竭的未来表现强烈相关，因此与不良的长期预后相关。

3、更确切来说，进行性ckd可以被视为具有三个阶段。首先，存在原因特异性损伤和对该损伤的急性响应。在第二阶段，被误导的修复产生纤维化和功能障碍。在这个阶段，尽管纤维化是一种病理性和破坏性事件，但它本质上是一个自我限制的修复过程，用于限制损伤。第三个也是最后一个阶段是残余肾单位相对稳定的进行性丧失，这需要每个肾单位或肾单位簇的多个新生损伤。

4、类法尼醇x受体(fxr)是一种胆汁酸(ba)激活的核受体，在肝脏、胆囊、肠道和肾脏中高表达，其在激活后调节胆汁酸的产生、偶联和运输。fxr通过诱导参与胆汁酸外排、偶联、解毒和肾脏排泄的基因，启动稳态响应以控制胆汁酸水平。已建议将fxr激动剂用于治疗糖尿病性肾病。更具体而言，nidufexor(lmb763)这种fxr激动剂目前正在ii期临床试验中研究，用于nash和糖尿病性肾病患者的治疗。

5、许多公开了fxr激动剂的专利申请建议将它们用于治疗肾病。例如，非穷举性地参见wo2009/127321、wo2020/231917、wo2020/168143、wo2020/150136。

6、目前的疗法效果有限并且只能延缓疾病进展，这突出了需要开发新的治疗方法来阻止或逆转进展。因此，存在着强烈的未满足的治疗需求以便实现肾纤维化的逆转/消除。

技术实现思路

1、本发明人出人意料地鉴定到一些化合物(vonafexor和def2572)，它们比两种参比fxr激动剂例如nidufexor或奥贝胆酸更有效地治疗肾病。事实上，尽管在肾脏中nidufexor是比所述鉴定到的化合物更强有力的fxr激动剂(图4)，但由于未知和不可预测的原因，这些化合物表现出更好的效率。在与奥贝胆酸的比较中观察到了相同的差异效应(图6)。更具体而言，本发明的化合物能够部分但显著地逆转间质纤维化，而未观察到nidufexor或奥贝胆酸的显著作用(图1和6)。所述鉴定到的化合物特别是vonafexor，也显示出比ckd护理标准氯沙坦更高的有益效果。在一项使用vonafexor的临床试验中已证实了其对肾脏的治疗益处。

2、因此，本发明涉及4-卤素-5-[4-(2,6-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸或其制药用盐或包含它的药物组合物，其用于治疗肾病。

3、所述4-卤素-5-[4-(2,6-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸可以是4-溴-5-[4-(2,6-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸或4-氯-5-[4-(2,6-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸或其制药用盐。

4、优选地，所述肾病是慢性肾病(ckd)。

5、任选地，所述待治疗的受试者患有高血压、2型糖尿病、1型糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、衰老、感染性肾小球肾炎、局灶性节段性肾小球硬化、iga肾病、微小病变性肾小球病、膜性肾病、肾脏小血管炎、尿路梗阻、遗传改变、自身免疫疾病例如系统性红斑狼疮(sle)和药物或毒素诱导的肾病。任选地，所述待治疗的受试者患有肾纤维化，特别是肾小管间质纤维化。

1.一种用于治疗肾病的化合物，其中所述化合物是4-卤素-5-[4-(2,6-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸或其制药用盐。

2.根据权利要求1所述的用途的化合物，其中所述化合物是4-溴-5-[4-(2,6-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸或其制药用盐。

3.根据权利要求1所述的用途的化合物，其中所述化合物是4-氯-5-[4-(2,6-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸或其制药用盐。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途的化合物，其中所述肾病是慢性肾病(ckd)。

5.根据权利要求4所述的用途的化合物，其中所述ckd具有选自表1中所定义的阶段1*、阶段1、阶段2或阶段3的阶段。

6.根据权利要求4所述的用途的化合物，其中所述ckd具有选自表1中所定义的阶段1、阶段2或阶段3的阶段。

7.根据权利要求4所述的用途的化合物，其中所述ckd具有选自表1中所定义的阶段1或阶段2的阶段。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途的化合物，其中所述受试者患有高血压、2型糖尿病、1型糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、衰老、感染性肾小球肾炎、局灶性节段性肾小球硬化、iga肾病、微小病变性肾小球病、膜性肾病、肾脏小血管炎、尿路梗阻、遗传改变、自身免疫疾病例如系统性红斑狼疮(sle)和药物或毒素诱导的肾病。

9.根据权利要求1-7中任一项所述的用途的化合物，其中所述受试者具有肾纤维化，特别是肾小管间质纤维化。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的用途的化合物，其中所述肾病选自aids相关肾病、缺血性肾病、肾小管间质肾病、肝肾综合征、肾积水、肾发育不良、髓质囊性肾病、髓质海绵肾、多囊性肾发育不良、足细胞病、肾乳头状坏死、肾炎包括肾小球肾炎、遗传性肾炎、间质性肾炎、肾盂炎、肾钙质沉着症、肾硬化、阿尔波特综合征、法布里病和肾结节病。

11.根据权利要求1-9中任一项所述的用途的化合物，其中所述肾病选自糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化(fsgs)、高血压性肾硬化、慢性肾小球肾炎、慢性移植性肾小球病、慢性间质性肾炎、干燥综合征、阿拉吉欧综合征、α1-抗胰蛋白酶缺乏症和多囊性肾病。

12.根据权利要求1-9中任一项所述的用途的化合物，其中所述肾病选自糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化(fsgs)、高血压性肾硬化、慢性肾小球肾炎、慢性移植性肾小球病、慢性间质性肾炎、干燥综合征、阿拉吉欧综合征、α1-抗胰蛋白酶缺乏症和多囊性肾病，并且所述化合物是4-溴-5-[4-(2,6-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸或其制药用盐。

13.根据权利要求1-9中任一项所述的用途的化合物，其中所述肾病选自糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化(fsgs)、高血压性肾硬化、慢性肾小球肾炎、慢性移植性肾小球病、慢性间质性肾炎、干燥综合征、阿拉吉欧综合征、α1-抗胰蛋白酶缺乏症和多囊性肾病，并且所述化合物每天给药两次或三次。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的用途的化合物，其中所述化合物每天给药两次或三次。

15.根据权利要求1-13中任一项所述的用途的化合物，其中所述化合物每天给药一次。