利地利唑的固体片剂剂型的制作方法

本发明涉及下述物质的固体片剂口服剂型：2,2'-二(吡啶-4-基)-1h,1'h-5,5'-联苯并[d]咪唑(其也可称为2,2'-二-4-吡啶基-6,6’-二-1h-苯并咪唑、5,5’-双[2-(4-吡啶基)-1h-苯并咪唑]、2,2'-双(4-吡啶基)-3h,3'h-5,5'-联苯并咪唑或2-吡啶-4-基-6-(2-吡啶-4-基-3h-苯并咪唑-5-基)-1h-苯并咪唑)，其在本文以inn名称利地利唑(ridinilazole)引用；以及其药学上可接受的衍生物、盐、水合物、溶剂合物、复合物、生物电子等排体、代谢物或前药。

背景技术：

1、感染艰难梭菌(clostridioides difficile)(先前称为艰难梭菌(clostridiumdifficile))(cdi)会引起艰难梭菌相关疾病(cdad)。在美国，每年有超过45万例cdi病例，其中超过8万例首次复发，约2.9万人死亡。最常见的起因是抗生素的使用。抗生素会导致定植抗性的丧失，有可能建立对病原体入侵敏感的持久的、物种贫乏的微生物群。口服万古霉素(vancomycin)和甲硝唑(metronidazole)治疗与cdi的高复发率有关，可能是由于对结肠常驻菌群的有害影响。就临床负担和医疗资源利用而言，复发的代价高昂。在一项研究中，大约有三分之一的复发病例需要再住院。

2、肠道-细菌接触面的微生物群的生物量和组成都可能影响艰难梭菌(c.difficile)的定植生态位。尽管定植抗性与特定的分类群有关，但不同的、甚至多样化的微生物群落结构可能会提供保护。易受cdi影响的群落的一致特征是多样性水平低，代谢功能减弱，拟杆菌门(bacteroidete)和厚壁菌门(firmicutes phyla)的成员的相对丰度损失，而变形菌门(proteobacteria)的相对丰度增加。粪便微生物群移植(fmt)使这些特征正常化，并打破cdi的复发周期。

3、总体而言，这些数据支持对固有微生物群影响最小的cdi剂降低复发的风险的作用。

4、利地利唑(也被称为smt19969，在文献中可不同地被称为2,2'-二(吡啶-4-基)-1h,1'h-5,5'-联苯并[d]咪唑或5,5'-双[2-(4-吡啶基)-1h-苯并咪唑])是一种窄谱的、不易吸收的、有效的艰难梭菌靶向抗菌剂。利地利唑可由下式表示：

5、

6、在最近的一项2期随机、对照、双盲临床试验中，比较了利地利唑与万古霉素的功效(vickers等人(2017)lancet infect dis 17:735-744)，利地利唑与疾病复发率的显著降低有关(14.3％比34.8％)。与万古霉素相比，利地利唑表现出对人类肠道微生物群的保护作用增强(这可能有助于降低在2期研究中观察到的cdi复发率)。

7、利地利唑是一种bcs iv类、口服和局部作用(下肠)的胃肠道gi抗生素，具有最小的全身暴露，在生理相关的ph中溶解度非常低。已知bcs iv类药物会带来特殊的制剂挑战，特别是在口服制剂的情况下(参见，例如，ghadi和dand(2017)bcs class iv drugs:highlynotoriouscandidates for formulation development journal of controlledrelease,248:71-95)。

8、现有的临床利地利唑制剂包括用于1期研究的水性混悬剂。单个剂量(2mg–2000mg)在现场制造，并在24小时内服药。药物物质(2mg–2000mg)悬浮在30ml注射用水(wfi)中，另外提供wfi作为冲洗剂。在准备单位剂量之前，为了感官上的原因，在杵臼中分解药物物质。这种制剂成功地将粉末状的药物物质通过胃肠道输送到结肠。

9、在2期研究中，利地利唑被配制成药量为200mg的即时释放液体填充硬-明胶胶囊。这种剂型也能够在胃内容易地分散，并通过胃肠道将粉末状的药物物质递送到结肠。利地利唑胶囊是通过液体灌装利地利唑和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯(维生素e tpgs)的半固体共混物制成的。在灌装前，通过高剪切力的混合，利地利唑被均匀地分散在维生素etpgs中。维生素e tpgs的选择是基于其在与载药量、单位剂量和胶囊大小相适应的体积内有效分散活性成分的能力，与制造工艺的兼容性，以及与活性成分和胶囊壳的兼容性。

10、然而，混悬剂和液体填充的胶囊利地利唑制剂有严重的缺点。混悬制剂是不方便的，因为它们可能需要在使用前立即临时制备，或者如果是现成的制备，可能必须在给药前进行物理处理(例如通过彻底摇动)，否则在测量实际给药剂量时，有使用不均匀的产品的风险。事实上，在混悬剂方面由于缺乏均匀性而产生的风险是很严重的。例如，必须用勺子或口服注射器从瓶装液体中测量出服用量，这通常会导致服用量与服用量之间的剂量不准确。此外，即使是即用型混悬剂也是不方便的，因为整个疗程的需求都包括在必须由患者适当处理和储存的瓶装液体中。

11、液体填充的胶囊制剂也承受与非均匀剂量相关的风险，因为液体混悬剂可能会出现沉淀，除非在胶囊填充期间对温度控制和搅拌采取精心(和昂贵)的预防措施。胶囊填充也需要非常小心，以确保精确的液体剂量被计量到每个胶囊中，这需要专门的设备用于商业性制造，而这些设备并不广泛可用。

12、因此，利地利唑的固体片剂口服剂型是非常理想的。然而，利地利唑的治疗剂量为200mg，每日两次(bid)，日剂量为400mg。因此，任何适当大小的口服片剂都需要有相对高的载药量，以保证安全、方便的给药和良好的患者依从性。因此，利地利唑的大小和表面特性对可制造性和可加工性有明显影响。作为一种水溶性非常低、润湿性差、体积密度低、流动特性差的静态带电的微粉化材料，将利地利唑的制剂作为适当大小的固体口服片剂会由此出现严重的问题。

13、本发明人现已发现，由这些特性引起的问题可以通过选择利地利唑四水合物晶体附聚物在粒内固相中的特定粒径来克服，这允许通过湿法或干法制粒工艺制备利地利唑颗粒，所述利地利唑颗粒的物理属性(包括大小、密度、形态和微观结构)使其在固体片剂口服剂型中出乎意料地有用。

14、因此，现在可以提供包括利地利唑四水合物作为活性成分的片剂以进一步改善cdi的治疗，所述片剂克服了与上述现有i期和ii期液体制剂相关的问题，同时表现出比ii期胶囊制剂更优越的递送特性。

技术实现思路

1、概括而言，本发明包括片剂制剂，所述片剂制剂包括

2、(i)利地利唑晶体附聚物；和

3、(ii)掺入粒外固相中的粒内固相，

4、其中：

5、(a)粒内相包括分散在第一药学上可接受的赋形剂体系内的粒径d90小于30μm的利地利唑晶体附聚物；并且

6、(b)粒外相包括第二药学上可接受的赋形剂体系。

7、在某些实施方案中，粒内相和粒外相是不同的。

8、在某些实施方案中，利地利唑晶体附聚物包括利地利唑四水合物，优选利地利唑四水合物晶体附聚物。

9、在某些实施方案中，利地利唑晶体附聚物的粒径d90为约7至约25μm。

10、在某些实施方案中，利地利唑晶体附聚物的粒径d90为约10至约20μm。

11、在某些实施方案中，利地利唑晶体附聚物包括利地利唑四水合物的a型(ridinilazole tetrahydrate form a)。

12、在某些实施方案中，利地利唑四水合物以最高达40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％重量/重量的量存在于片剂中。

13、在某些实施方案中，利地利唑四水合物以大于或等于约40％重量/重量的含量存在于片剂中。

14、在某些实施方案中，粒内相以约65至约95％重量/重量的含量存在于片剂中。

15、在某些实施方案中，粒外相以约5至约35％重量/重量的含量存在于片剂中。

16、在某些实施方案中，第一赋形剂体系以最高达约40％重量/重量的含量存在于片剂中。

17、在某些实施方案中，第一赋形剂体系包括第一稀释剂，并且其中第一稀释剂以最高达35％重量/重量的含量存在于片剂中。

18、在某些实施方案中，第一稀释剂包括一水乳糖和/或微晶纤维素，其中，所述一水乳糖以最高达30％重量/重量的含量存在于片剂中，微晶纤维素以最高达10％重量/重量的含量存在于片剂中。

19、在某些实施方案中，所述第一赋形剂体系包括第一崩解剂，其中，第一崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠和淀粉。

20、在某些实施方案中，第一崩解剂以最高达2％重量/重量的含量存在于片剂中。

21、在某些实施方案中，第一赋形剂体系包括粘合剂，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、共聚维酮(pvp-聚乙酸乙烯酯共聚物)、部分胶化淀粉(pgs)和纤维素醚，其中所述纤维素醚选自羟丙基纤维素(hpc)、甲基纤维素(mc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、乙基纤维素(ec)和羧甲基纤维素钠(nacmc)。

22、在某些实施方案中，粘合剂以最高达3％重量/重量的含量存在于片剂中。

23、在某些实施方案中，第二赋形剂体系以最高达10％重量/重量的含量存在于片剂中。

24、在某些实施方案中，第二赋形剂体系包括第二稀释剂和/或第二崩解剂和/或润滑剂。

25、在某些实施方案中，第二稀释剂以最高达6％重量/重量的含量存在于片剂中。

26、在某些实施方案中，第二稀释剂包括一水乳糖和/或微晶纤维素，其中，所述一水乳糖以最高达5％重量/重量的含量存在于片剂中，微晶纤维素以最高达2％重量/重量的含量存在于片剂中。

27、在某些实施方案中，第二赋形剂体系包括第二崩解剂，其中，所述第二崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠和淀粉。

28、在某些实施方案中，第二崩解剂以最高达3％重量/重量的含量存在于片剂中。

29、在某些实施方案中，第二赋形剂体系包括润滑剂，其中，所述润滑剂选自：(a)脂肪酸；(b)脂肪酸的金属盐；(c)脂肪酸及其金属盐的组合；(d)脂肪酸酯；(e)脂肪酸酯的金属盐；和(f)无机材料和聚合物。

30、在某些实施方案中，所述润滑剂包括：

31、(i)选自硬脂酸、棕榈酸和肉豆蔻酸的脂肪酸；

32、(ii)选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸锌的脂肪酸的金属盐；

33、(iii)硬脂酸和硬脂酸镁的组合；

34、(iv)选自甘油酯和糖酯的脂肪酸酯；

35、(v)选自单硬脂酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯(glyceryl tribehenate)和二山嵛酸甘油酯(glyceryl dibehenate)的甘油酯；

36、(vi)选自山梨糖醇酐单硬脂酸酯和蔗糖单棕榈酸酯的糖酯；和/或

37、(vii)硬脂酰富马酸钠或赖氨酸。

38、或其组合。

39、在某些实施方案中，润滑剂以最高达1％重量/重量的含量存在于片剂中。

40、在某些实施方案中，第二赋形剂体系包括一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁，以及硬脂酸镁。

41、在某些实施方案中，制剂基本上是无水的。

42、在某些实施方案中，片剂含有约100至约400mg的利地利唑四水合物。

43、在某些实施方案中，片剂含有约200mg的利地利唑四水合物(在无水基础上相当于169mg的利地利唑)。

44、在某些实施方案中，片剂包括或由以下成分组成：

45、

46、

47、在某些实施方案中，部分或全部的粒内相采取包埋在由粒外相形成的基质中的包裹体(inclusion)形式。

48、在某些实施方案中，如使用tim-1动态体外胃肠道模型测量，片剂制剂表现出利地利唑四水合物在回肠流出物中的tmax小于3小时。

49、在某些实施方案中，如使用tim-1动态体外胃肠道模型测量，片剂制剂表现出利地利唑四水合物在回肠流出物中的tmax小于2小时。

50、根据本发明的另一个实施方案，提供了一种利地利唑四水合物片剂，其包括掺入粒外固相的粒内固相，其中：(a)粒内相包括分散在第一药学上可接受的赋形剂体系中的粒径d90为约4μm至约30μm的利地利唑四水合物附聚物；并且(b)粒外相包括第二药学上可接受的赋形剂体系，其中第一和第二赋形剂体系是不同的。

51、在实施方案中，利地利唑为利地利唑四水合物的形式，优选为利地利唑四水合物晶体附聚物的形式，更优选为利地利唑四水合物的a型(如本文所定义的)。

52、在实施方案中，利地利唑四水合物晶体附聚物的粒径d90可为约7至约25μm，优选粒径d90为约10至约20μm。在各实施方案中，晶体附聚物的粒径d90可为约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40或约50μm。在其他的实施方案中，晶体附聚物的粒径d90小于40μm。

53、在实施方案中，利地利唑四水合物以任何合适的含量存在，例如以至少40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、55％、60％、65％或70％重量/重量的含量存在。优选地，利地利唑以以下含量存在于片剂中：最高达40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％重量/重量。更优选地，利地利唑四水合物以大于或等于40％重量/重量、例如约50％重量/重量的含量存在于片剂中。

54、在实施方案中，粒内相优选以约65至约95％重量/重量、例如约90％重量/重量的含量存在于片剂中。在实施方案中，粒外相优选以约5至约35％重量/重量、例如约10％重量/重量的含量存在于片剂中。

55、在实施方案中，第一赋形剂体系优选以最高达约40％重量/重量、例如约40％重量/重量的含量存在于片剂中。在实施方案中，第一赋形剂体系优选不包括润滑剂。在实施方案中，第一赋形剂体系可包括第一稀释剂和/或第一崩解剂和/或粘合剂。

56、优选地，第一赋形剂体系包括第一稀释剂或第一稀释剂的组合。可以使用任何药学上可接受的稀释剂或稀释剂的组合。在实施方案中，第一稀释剂可以最高达35％重量/重量、例如约35％重量/重量的含量存在于片剂中。它可以包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：一水乳糖和/或微晶纤维素。优选地，它由以下组成或基本上由以下组成：一水乳糖和微晶纤维素，例如一水乳糖200m和avicel 在更优选的实施方案中，一水乳糖以最高达30％重量/重量、例如约25％重量/重量的含量存在于片剂中，微晶纤维素以最高达10％重量/重量、例如约9％重量/重量的含量存在于片剂中。

57、在实施方案中，第一赋形剂体系可包括第一崩解剂或第一崩解剂的组合。可以使用任何药学上可接受的崩解剂或崩解剂的组合。合适的崩解剂可选自交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、聚克立林钾、粉末纤维素、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠和淀粉。在优选的实施方案中，第一崩解剂包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：交联羧甲纤维素钠，例如ac di 或在实施方案中，第一崩解剂可以最高达2％重量/重量、例如约2％重量/重量的含量存在于片剂中。

58、在实施方案中，第一赋形剂体系可包括粘合剂。可使用任何药学上可接受的粘合剂或粘合剂的组合。合适的粘合剂可包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：亲水聚合物。例如，粘合剂可选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、共聚维酮(pvp-聚乙酸乙烯酯共聚物)、部分胶化淀粉(pgs)和纤维素醚。因此，在实施方案中，粘合剂可包括选自以下的纤维素醚：羟丙基纤维素(hpc)、甲基纤维素(mc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、乙基纤维素(ec)和羧甲基纤维素钠(nacmc)。在优选的实施方案中，粘合剂包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：羟丙基纤维素。在实施方案中，粘合剂优选以最高达3％重量/重量、例如约3％重量/重量的含量存在于片剂中。

59、优选地，第一赋形剂体系由以下组成或基本上由以下组成：第一稀释剂、第一崩解剂和粘合剂。在这样的实施方案中，第一赋形剂体系优选由以下组成或基本上由以下组成：一水乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素和交联羧甲纤维素钠，例如一水乳糖200m、avicelph101、羟丙基纤维素和交联羧甲纤维素钠。

60、在实施方案中，第二赋形剂体系可以最高达10％重量/重量、例如约10％重量/重量的含量存在于片剂中。在实施方案中，第二赋形剂体系优选不包括粘合剂。在各实施方案中，第二赋形剂体系可包括第二稀释剂和/或第二崩解剂和/或润滑剂。

61、优选地，第二赋形剂体系包括第二稀释剂或第二稀释剂的组合。可使用任何药学上可接受的稀释剂或稀释剂的组合。在实施方案中，第二稀释剂可以最高达6％重量/重量、例如约6％重量/重量的含量存在于片剂中。在实施方案中，第二稀释剂优选包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：一水乳糖和/或微晶纤维素，更优选可由以下组成或基本上由以下组成：一水乳糖100m和avicel 在这样的实施方案中，一水乳糖优选以最高达5％重量/重量、例如约4.5％重量/重量的含量存在于片剂中，微晶纤维素以最高达2％重量/重量、例如约1.5％重量/重量的含量存在于片剂中。

62、在实施方案中，第二赋形剂体系可包括第二崩解剂。任何药学上可接受的崩解剂或崩解剂的组合可被用作第二崩解剂。在实施方案中，第二崩解剂可选自交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠和淀粉。它可以包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：交联羧甲纤维素钠，例如ac di 或第二崩解剂优选以最高达3％重量/重量、例如约3％重量/重量的含量存在于片剂中。

63、在实施方案中，第二赋形剂体系可包括润滑剂。可使用任何药学上可接受的润滑剂或润滑剂的组合。例如，润滑剂可选自：(a)脂肪酸；(b)脂肪酸的金属盐；(c)脂肪酸及其金属盐的组合；(d)脂肪酸酯；(e)脂肪酸酯的金属盐；以及(f)无机材料和聚合物。例如，润滑剂可包括选自硬脂酸、棕榈酸和肉豆蔻酸的脂肪酸。润滑剂可包括选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸锌的脂肪酸的金属盐。其他合适的润滑剂包括硬脂酸和硬脂酸镁的组合。润滑剂还可包括选自甘油酯和糖酯的脂肪酸酯。例如，润滑剂可包括选自单硬脂酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯和二山嵛酸甘油酯的甘油酯。其他合适的润滑剂包括选自山梨糖醇酐单硬脂酸酯和蔗糖单棕榈酸酯的糖酯。润滑剂也可以包括硬脂酰富马酸钠或赖氨酸。在优选的实施方案中，润滑剂包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：硬脂酸镁。润滑剂优选以最高达1％重量/重量、例如约1％重量/重量的含量存在。

64、优选地，第二赋形剂体系由以下组成或基本上由以下组成：第二稀释剂、第二崩解剂和润滑剂。在这样的实施方案中，第二赋形剂体系优选由以下组成或基本上由以下组成：一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁，例如一水乳糖100m、avicel和硬脂酸镁。

65、在实施方案中，本发明的片剂优选为干燥的或基本无水的，例如水含量低于10％、9.5％、9％、8.5％、8％、7.5％、7％、5％、4％、3％、2％或1重量％。

66、在各实施方案中，本发明的片剂含有足以在人类受试者中提供治疗效果的量的利地利唑四水合物。优选含有约100至约400mg利地利唑四水合物、优选约200mg利地利唑四水合物[相当于169mg无水利地利唑]的片剂。

67、部分或全部粒内相可以采取包埋在由粒外相形成的基质中的包裹体形式。

68、在实施方案中，根据使用本文描述的(以及本领域技术人员已知的)tim-1动态体外胃肠道模型的测量，本发明的片剂优选表现出利地利唑在回肠流出物中的tmax小于3小时。更优选地，如使用tim-1动态体外胃肠道模型测量，本发明的片剂表现出利地利唑在回肠流出物中的tmax小于2小时。最优选地，如使用tim-1动态体外胃肠道模型测量，本发明的片剂表现出利地利唑在回肠流出物中的tmax为约1至约2小时。

69、在实施方案中，本发明的片剂优选进一步包括包衣。可采用任何合适的包衣，优选提供防污染保护、改善稳定性、感官特性和吞咽性的包衣。优选的包衣包括药学上可接受的水溶性聚合物薄膜。

70、在本发明的另一个方面，提供了一种组合物，其包括含有分散在第一药学上可接受的赋形剂体系内粒径d90为约4至约30μm的任选地为附聚物的形式的利地利唑四水合物的颗粒以及粒外第二药学上可接受的赋形剂体系，其中第一和第二赋形剂体系不同。颗粒可分散、优选地均匀地分散在第二药学上可接受的赋形剂体系内。

71、本实施方案的组合物优选为适合压缩成片剂的压片组合物。替代地或此外，本发明这方面的组合物可适用于其他用途。此类用途包括用于配制任何种类的口服和非口服利地利唑药物组合物的工艺。例如，本发明第二方面的组合物可以采取片剂以外的药物制剂的形式，包括液体混悬剂、颗粒填充的胶囊和颗粒填充的小药囊(或其他容器)，或在上述药物制剂的制备中找到应用。

72、在实施方案中，利地利唑四水合物附聚物优选为利地利唑四水合物晶体附聚物形式，更优选利地利唑四水合物的a型(如本文所定义的)。

73、在实施方案中，所述颗粒可分散在第二药学上可接受的赋形剂体系内。优选地，所述颗粒均匀地分散在第二药学上可接受的赋形剂体系内。所述颗粒是干燥的，例如水含量低于10％、5％、2％或1重量％。

74、在实施方案中，第二药学上可接受的赋形剂体系可以是微粒状的，并且也可以是干燥的，例如水含量小于10％、9.5％、9％、8.5％、8％、7.5％、7％、5％、4％、3％、2％或1重量％。

75、在实施方案中，晶体附聚物的粒径d90可为约5μm至约40μm，优选粒径d90为约10至约20μm。在其他实施方案中，晶体附聚物的粒径d90可小于40μm、小于35μm、小于30μm、小于25μm、小于20μm、小于15μm、小于10μm或小于5μm。

76、在实施方案中，利地利唑四水合物可以以下含量存在于组合物中：至少40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、55％、60％、65％或70％重量/重量的含量，优选以最高达40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％重量/重量的含量，更优选以≥40％重量/重量的含量，例如以约50％重量/重量。

77、在实施方案中，所述颗粒可以65-95％重量/重量，优选以约90％重量/重量的含量存在于组合物中。

78、在实施方案中，第二赋形剂体系可以约5至约35％重量/重量、优选约10％重量/重量的含量存在于组合物中。

79、在实施方案中，第一和第二赋形剂体系优选如上文与本发明的片剂有关的定义。

80、在实施方案中，压片组合物优选为干燥的，例如水含量低于10％、9.5％、9％、8.5％、8％、7.5％、7％、5％、4％、3％、2％或1重量％。

81、最优选适合压缩成根据上述本发明第一方面定义的本发明片剂的压片组合物。

82、在本发明的另一个方面，提供了一种用于制备颗粒状利地利唑四水合物组合物的方法，其包括以下步骤：

83、(a)提供粒径d90为约4至约30μm的利地利唑四水合物附聚物；

84、(b)将步骤(a)的附聚物与第一药学上可接受的粒内赋形剂体系混合，以形成预制粒混合物；

85、(c)将预制粒混合物制粒，以形成含有分散在所述第一药学上可接受的赋形剂体系中的所述晶体附聚物的颗粒；以及

86、(d)将步骤(c)的颗粒与第二药学上可接受的粒外赋形剂体系共混，以形成颗粒状的利地利唑组合物，任选地适用于压缩成片剂。

87、在实施方案中，所述方法优选适用于制备根据上述本发明第二方面定义的颗粒状利地利唑组合物。步骤(d)的颗粒状利地利唑四水合物组合物优选适用于压缩成根据上述本发明第一方面定义的片剂。替代地或此外，步骤(d)的颗粒状利地利唑四水合物组合物也可适用于其他用途，包括用于任何种类的口服和非口服利地利唑四水合物药物组合物制剂的工艺。例如，步骤(d)的利地利唑四水合物组合物可以采取片剂以外的药物制剂的形式，包括液体混悬剂、颗粒填充的胶囊和颗粒填充的小药囊(或其他容器)，或在上述药物制剂的制备中找到应用。

88、在实施方案中，利地利唑四水合物附聚物优选为利地利唑四水合物晶体附聚物的形式，更优选利地利唑四水合物的a型(如本文所定义的)。晶体附聚物的粒径d90可为约7至约25μm，优选粒径d90为约10至约20μm。

89、在实施方案中，利地利唑四水合物可以至少40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、55％、60％、65％或70％重量/重量，例如以最高达40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％重量/重量的含量存在于颗粒中。优选地，利地利唑四水合物以≥40％重量/重量、例如约50％重量/重量的含量存在于颗粒中。

90、在实施方案中，所述颗粒优选以约65至约95％重量/重量、例如约90％重量/重量的含量存在于步骤(d)的颗粒状利地利唑四水合物组合物中。

91、在实施方案中，第二赋形剂体系可以约5至约35％重量/重量例如约10％重量/重量的含量存在于步骤(d)的颗粒状利地利唑组合物中。

92、在实施方案中，第一和第二赋形剂体系优选如上文与本发明的片剂和压片组合物有关的定义。

93、在实施方案中，提供步骤(a)优选包括减少结晶利地利唑的粒径，例如通过微粉化和/或通过包括研磨、粉碎、筛分和/或筛选步骤的方法，例如通过空气喷射研磨。

94、在实施方案中，混合步骤(b)可进一步包括在与附聚物混合之前对第一赋形剂体系进行筛选或筛分的步骤。

95、在一些实施方案中，混合步骤(b)包括以下步骤：

96、(b1)将步骤(a)的附聚物与初始部分的第一药学上可接受的粒内赋形剂体系混合，以形成初始预制粒混合物；

97、(b2)将步骤(b1)的预制粒混合物通过筛网或筛子，以形成经过筛选的初始预制粒混合物；和

98、(b3)将第一药学上可接受的粒内赋形剂体系的第二部分通过步骤(b2)的筛网或筛子，以形成筛选的第二部分；然后

99、(b4)将步骤(b2)的经过筛选的初始预制粒混合物与步骤(b3)的经过筛选的第二赋形剂部分混合，以形成用于根据步骤(c)制粒的最终预制粒混合物。

100、在上述实施方案中，第一药学上可接受的粒内赋形剂体系的初始部分可以是本文所述的第一赋形剂体系的组成赋形剂的子集。例如，除了部分或全部的第一稀释剂(例如，上述优选实施方案中的微晶纤维素第一稀释剂)外，初始部分可以构成本文所述的第一赋形剂体系的所有组成赋形剂。

101、同样在上述实施方案中，步骤(a)的附聚物可能包括重新附聚的利地利唑四水合物颗粒。在这样的情况下，步骤(b1)和(b2)分解并去除重新附聚的利地利唑颗粒，从而使经过筛选的步骤(b2)的初始预制粒混合物含有均匀分布的利地利唑四水合物晶体附聚物。

102、可以通过任何方便的方法分析api的粒径，包括沉降场流分级法、光子相关光谱、光散射(例如激光衍射)和盘式离心法。优选的是本文所述的干式激光衍射法。

103、混合步骤(b)优选包括高剪切干混法。

104、制粒步骤(c)可包括干法制粒。然而，制粒步骤(c)优选包括湿法制粒，更优选高剪切湿法制粒。

105、在本发明的第四方面，提供了一种制备利地利唑四水合物片剂的方法，其包括以下步骤：

106、(a)通过本发明第三方面的方法提供颗粒状的利地利唑组合物；然后

107、(b)压缩所述颗粒状组合物以制备利地利唑片剂。

108、在实施方案中，所述压片工艺可进一步包括对所述利地利唑片剂进行包衣以形成包衣的利地利唑四水合物片剂的步骤。其还可以进一步包括包装多个所述利地利唑片剂以形成利地利唑患者包或包括足以用于一个疗程的片剂(例如，约20片)的瓶子或其他容器的步骤。

109、在本发明的第五方面，提供了适合于压缩成可通过本发明第三方面的方法获得的片剂的颗粒状的利地利唑四水合物组合物。

110、在本发明的另一个方面，提供了可通过本发明第四方面的方法获得的利地利唑四水合物片剂、患者包或容器。

111、在本发明的另一个方面，提供了本发明的片剂，其用于cdi或cdad的治疗(treatment)、治疗(therapy)或预防。

112、在本发明的另一个方面，提供了将本发明的片剂用于制造用于治疗(treatment)、治疗(therapy)或预防cdi或cdad的药物的用途。

113、在本发明的另一个方面，提供了一种治疗(treatment)、治疗(therapy)或预防有需要的患者的cdi或cdad的方法，其包括使患者口服本发明的片剂。

114、在本发明的另一个实施方案中，提供了一种片剂制剂，其包括

115、(i)利地利唑四水合物；和

116、(ii)掺入粒外固相的粒内固相，

117、其中：

118、(a)粒内相包括分散在第一药学上可接受的赋形剂体系内的粒径d90为约4至约30μm的利地利唑晶体附聚物；并且

119、(b)粒外相包括第二药学上可接受的赋形剂体系，

120、其中，第一和第二赋形剂体系是不同的，并且其中利地利唑四水合物晶体附聚物的粒径d90为约7至约25μm。

121、在实施方案中，晶体附聚物的粒径d90可为约5μm至约40μm，优选粒径d90为约10至约20μm。在其他实施方案中，晶体附聚物的粒径d90可小于40μm、小于35μm、小于30μm、小于25μm、小于20μm、小于15μm、小于10μm或小于5μm。

122、在实施方案中，利地利唑晶体附聚物包括利地利唑四水合物。

123、在实施方案中，利地利唑四水合物晶体附聚物包括利地利唑四水合物的a型。

124、在实施方案中，利地利唑以最高达40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％重量/重量的量存在于片剂中。

125、在实施方案中，利地利唑以≥40％重量/重量，例如以约50％重量/重量的含量存在于片剂中。

126、在实施方案中，粒内相以约65至约95％重量/重量，例如约90％重量/重量的含量存在于片剂中。

127、在实施方案中，粒外相以约5至约35％重量/重量，例如约10％重量/重量的含量存在于片剂中。

128、在实施方案中，第一赋形剂体系以最高达40％重量/重量，例如约40％重量/重量的含量存在于片剂中。

129、在各实施方案中，第一赋形剂体系包括第一稀释剂，并且其中第一稀释剂以最高35％重量/重量的含量存在于片剂中。

130、在实施方案中，第一稀释剂包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：一水乳糖和/或微晶纤维素，并且其中一水乳糖以最高达30％重量/重量的含量存在于片剂中，微晶纤维素以最高达10％重量/重量的含量存在于片剂中。

131、在实施方案中，第一赋形剂体系包括第一崩解剂，其中第一崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、聚克立林钾、粉末纤维素、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠和淀粉。

132、在实施方案中，第一崩解剂以最高达2％重量/重量，例如约2％重量/重量的含量存在于片剂中。

133、在实施方案中，第一赋形剂体系包括粘合剂，其中粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、共聚维酮(pvp-聚乙酸乙烯酯共聚物)、部分胶化淀粉(pgs)和纤维素醚，其中纤维素醚选自羟丙基纤维素(hpc)、甲基纤维素(mc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、乙基纤维素(ec)和羧甲基纤维素钠(nacmc)。

134、在实施方案中，粘合剂以最高达3％重量/重量，例如约3％重量/重量的含量存在于片剂中。

135、在实施方案中，第二赋形剂体系以最高达10％重量/重量，例如约10％重量/重量的含量存在于片剂中。

136、在实施方案中，第二赋形剂体系包括第二稀释剂和/或第二崩解剂和/或润滑剂。

137、在实施方案中，第二稀释剂以最高达6％重量/重量的含量存在于片剂中。

138、在实施方案中，第二稀释剂包括一水乳糖和/或微晶纤维素，其中一水乳糖以最高达5％重量/重量的含量存在于片剂中，微晶纤维素以最高达2％重量/重量的含量存在于片剂中。

139、在实施方案中，第二赋形剂体系包括第二崩解剂，任选地其中第二崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、聚克立林钾、粉末纤维素、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠和淀粉。

140、在实施方案中，第二崩解剂以最高达3％重量/重量，例如约3％重量/重量的含量存在于片剂中。

141、在实施方案中，第二赋形剂体系包括润滑剂，其中润滑剂选自：(a)脂肪酸；(b)脂肪酸的金属盐；(c)脂肪酸及其金属盐的组合；(d)脂肪酸酯；(e)脂肪酸酯的金属盐；以及(f)无机材料和聚合物。

142、在实施方案中，润滑剂包括：选自硬脂酸、棕榈酸和肉豆蔻酸的脂肪酸；选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸锌的脂肪酸的金属盐；硬脂酸和硬脂酸镁的组合；选自甘油酯和糖酯的脂肪酸酯；选自单硬脂酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯和二山嵛酸甘油酯的甘油酯，选自山梨糖醇酐单硬脂酸酯和蔗糖单棕榈酸酯的糖酯；硬脂酰富马酸钠或赖氨酸。

143、在实施方案中，润滑剂以最高达1％重量/重量的含量存在于片剂中。

144、在实施方案中，第二赋形剂体系包括一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁，例如一水乳糖100m、avicel 和硬脂酸镁。

145、在实施方案中，片剂含有约100至约400mg的利地利唑四水合物。

146、在实施方案中，片剂含有约200mg的利地利唑四水合物。

147、在实施方案中，部分或全部的粒内相采取包埋在由粒外相形成的基质中的包裹体形式。

148、在实施方案中，如使用tim-1动态体外胃肠道模型测量，片剂制剂表现出利地利唑在回肠流出物中的tmax小于3小时。

149、在实施方案中，如使用tim-1动态体外胃肠道模型测量，片剂制剂表现出利地利唑在回肠流出物中的tmax小于2小时。