包含经涂覆的陶瓷颗粒的组合物及其制备方法与流程

背景技术：

1、骨缺损或骨空隙可能由多种不同因素引起，包括但不限于创伤、病理疾病或手术干预。由于骨骼既可以为生物体提供稳定性和保护，因此这些缺陷或空隙可能会引起问题。为了解决这些缺损或空隙，已经开发了包含天然和合成材料的组合物。这些组合物可以根据它们中包含的材料用于修复组织并赋予期望的生物学和/或机械性质。

2、多种骨修复材料和骨空隙材料用于医疗领域。在已知的骨修复材料和骨空隙填充剂中使用的是自体松质骨。这种类型的骨具有骨诱导性和非免疫原性的优点。不幸的是，这种类型的骨不是经常可用的。此外，供体部位的发病率和创伤增加了自体松质骨的局限性。

3、同种异体骨是自体骨的合理骨移植替代物。它很容易从尸体中获得，避免了与采集自体骨相关联的手术并发症和患者发病率。同种异体骨本质上是一种承重基质，包含交联的胶原蛋白、羟基磷灰石和骨诱导骨形态发生蛋白(bmp)。人类同种异体骨广泛用于骨科手术。然而，同种异体骨并不总是具有相同的强度特性或可以影响新骨生长的细胞和蛋白质，如自体移植骨所提供的。此外，当使用同种异体骨时，由于在清洁和消毒过程中会去除骨生长细胞和蛋白质，因此疾病传播的可能性很小并且效果会降低。

4、自体骨和同种异体骨的替代物是合成骨材料，例如基于陶瓷的骨材料。由涂覆有无机矿物质的有机聚合物构成的杂化材料由于它们的有利性质的组合而在生物学和医学中吸引了很多关注。聚合物材料是用于生物医学应用的期望的基体材料，因为它们可以被加工成各种尺寸和几何形状并且可以被设计成在可控制的时间范围内进行生物再吸收。因此，聚合生物材料的特征在于多种应用，包括医疗装置、组织工程支架和药物递送系统。

5、基于磷酸钙的矿物涂层代表用于生物医学应用的理想表面，因为它们在组成上可以类似于骨组织，并且已显示出促进与天然骨的有利相互作用(一种称为“生物活性”的性质)。与矿物涂层相关的表面修饰技术试图将具有工程化纳米颗粒级形态的磷灰石层施加到高度多孔双相磷酸钙的表面上。已经证明经矿物涂覆的表面会刺激骨细胞，从而产生用于骨愈合的增强的细胞环境。然而，由于表面技术通过纳米颗粒级的形态特征部实现了骨刺激，纳米颗粒级的涂层的应用对于使用者来说是不可区分的，并且因此，其价值主张可能未被完全实现。

6、因此，需要包括涂覆有矿物涂层的陶瓷颗粒的骨植入物，这些矿物涂层还包括将它们与未经涂覆的陶瓷颗粒区分开的标识或表面标记。此类标志或表面标记还将增加骨植入物的表面积、表面性质、水合特性和机械柔性，从而允许改善植入物-组织生物整合。

技术实现思路

1、提供了一种骨植入物，该骨植入物包括涂覆有矿物涂层的陶瓷颗粒，这些矿物涂层还包括将它们与未经涂覆的陶瓷颗粒区分开的标识或表面标记。在一些实施方案中，使用标志或表面标记来增强骨植入物的可视性。在一些实施方案中，骨植入物具有增加的表面积、表面性质、水合特性和机械柔性，从而允许改善植入物-组织生物整合。

2、提供了包括多个冻干多孔大颗粒的骨植入物。冻干多孔大颗粒包含陶瓷材料和胶原。多个冻干多孔大颗粒涂覆有矿物涂层，该矿物涂层包括具有碳酸盐取代的缺钙羟基磷灰石组分的纳米级特征部(<100nm)，该骨植入物包括多个凹部、凸部或它们的组合。在各种实施方案中，纳米级特征部包括纳米颗粒、基本上由纳米颗粒组成或由纳米颗粒组成。

3、在一些实施方案中，提供了一种制备骨植入物的方法。该方法包括提供包含陶瓷材料的多个多孔大颗粒；用矿物涂层涂覆该多个多孔大颗粒；将多个经涂覆的多孔大颗粒添加到胶原浆料中以形成混合物；其中这些多孔大颗粒的该矿物涂层包括具有碳酸盐取代的缺钙羟基磷灰石组分的纳米级特征部；以及将包含这些大颗粒的混合物进行冻干以形成具有多个凹部、凸部或它们的组合的该骨植入物。

4、在某些实施方案中，提供了一种治疗骨缺损的方法。该治疗方法包括将骨植入物植入该缺损中，该骨植入物包括包含陶瓷材料和胶原的多个冻干多孔大颗粒，该多个冻干多孔大颗粒涂覆有矿物涂层，该矿物涂层包括纳米级特征部，这些纳米级特征部包含碳酸盐取代的缺钙羟基磷灰石组分，该骨植入物包括多个凹部、凸部或它们的组合。

5、虽然公开了多个实施方案，但是本申请的其他实施方案对于本领域技术人员而言从以下结合附图阅读的详细描述中将变得显而易见。将要显而易见的是，本公开能够在各个明显的方面作出修改，所有修改均不脱离本公开的精神和范围。因此，具体实施方式将被视为在实质上是例示性的而不是限制性的。

技术特征：

1.一种骨植入物，所述骨植入物包括包含陶瓷材料和胶原的多个冻干多孔大颗粒，所述多个冻干多孔大颗粒涂覆有矿物涂层，所述矿物涂层包括纳米级特征部，所述纳米级特征部包含碳酸盐取代的缺钙羟基磷灰石组分，所述骨植入物包括多个凹部、凸部或它们的组合。

2.根据权利要求1所述的骨植入物，其中所述凹部、凸部或它们的组合围绕所述植入物以图案或随机地形成正方形、圆柱形、波纹形、凹口形、曲线形、华夫饼干形、六角形蜂窝形状。

3.根据权利要求2所述的骨植入物，其中所述多个凹部、凸部或它们的组合是射线照相标记、水合通道或用于确定所述骨植入物内的骨生长或所述骨植入物附近的骨生长的标志。

4.根据权利要求1所述的骨植入物，其中基于所述冻干多孔大颗粒中的每个冻干多孔大颗粒的总重量，所述多个冻干多孔大颗粒包含量为约50重量％至约98重量％的陶瓷材料和量为约2重量％至约50重量％的胶原，所述冻干多孔大颗粒中的每个冻干多孔大颗粒具有约0.05mm至约10mm的平均直径。

5.根据权利要求1所述的骨植入物，其中所述骨植入物是能够卷起的，并且具有(i)约1mm至约4mm的厚度并且包含至多83％的陶瓷材料；和/或(ii)至少约1m2/g至约100m2/g的表面积。

6.根据权利要求1所述的骨植入物，其中所述骨植入物具有(i)用于骨生长的约50微米至约500微米的孔；或(ii)用于血管形成的约500微米至约5mm的孔。

7.根据权利要求1所述的骨植入物，其中所述矿物涂层包括板状纳米结构，所述板状纳米结构包括尺寸范围为约100纳米至约200纳米的纳米颗粒。

8.根据权利要求1所述的骨植入物，其中所述纳米级特征部包括纳米颗粒。

9.根据权利要求1所述的骨植入物，其中(i)所述矿物涂层包含含钙矿物质，所述含钙矿物质是磷灰石、羟基磷灰石、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、无定形磷酸钙、磷酸二钙、磷酸八钙、碳酸钙或碳酸盐取代的缺钙羟基磷灰石或无机骨中的至少一者；或(ii)所述冻干多孔大颗粒包含磷酸三钙和羟基磷灰石。

10.一种制备骨植入物的方法，所述方法包括提供包含陶瓷材料的多个多孔大颗粒；用矿物涂层涂覆所述多个多孔大颗粒；将多个经涂覆的多孔大颗粒添加到胶原浆料中以形成混合物；其中所述多孔大颗粒的所述矿物涂层包括具有碳酸盐取代的缺钙羟基磷灰石组分的纳米颗粒；以及将包含所述大颗粒的所述混合物进行冻干以形成包括多个凹部、凸部或它们的组合的所述骨植入物。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述将包含所述纳米颗粒的所述混合物进行冻干在模具中进行，以围绕所述骨植入物以图案或随机地形成正方形、圆柱形、波纹形、凹口形、曲线形、华夫饼干形或六角形蜂窝形状。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述多个凹部、凸部或它们的组合被蚀刻到所述植入物中。

13.根据权利要求10所述的方法，其中所述多个凹部、凸部或它们的组合是射线照相标记、水合通道或用于确定所述骨植入物内的骨生长或所述骨植入物附近的骨生长的标志。

14.根据权利要求10所述的方法，其中基于所述冻干多孔大颗粒中的每个冻干多孔大颗粒的总重量，所述多个多孔颗粒包含量为约50重量％至约98重量％的陶瓷材料和量为约2重量％至约50重量％的胶原，所述冻干多孔大颗粒中的每个冻干多孔大颗粒具有约0.1mm至约10mm的平均直径。

15.根据权利要求10所述的方法，其中所述骨植入物具有用于骨生长的约50微米至约500微米的孔。

16.根据权利要求10所述的方法，其中所述骨植入物具有用于血管形成的约500微米至约5mm的孔。

17.根据权利要求10所述的方法，其中所述矿物涂层包括板状纳米结构，所述板状纳米结构包括尺寸范围为约10纳米至约100纳米的纳米级特征部。

18.根据权利要求10所述的方法，其中所述骨植入物具有至少约2m2/g至约100m2/g的表面积。

19.一种治疗骨缺损的方法，所述方法包括将骨植入物植入到所述缺损中，所述骨植入物包括包含陶瓷材料和胶原的多个冻干多孔大颗粒，所述多个冻干多孔大颗粒涂覆有矿物涂层，所述矿物涂层包括纳米级特征部，所述纳米级特征部包含碳酸盐取代的缺钙羟基磷灰石组分，所述骨植入物包括多个凹部、凸部或它们的组合。

20.根据权利要求19所述的方法，其中在将所述骨植入物植入到所述骨缺损中之前、期间或之后，用包含骨髓抽吸物、盐水、无菌水、注射用血液、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、林格氏乳酸盐溶液或它们的组合的流体使所述骨植入物水合。

技术总结
提供了一种骨植入物，该骨植入物包括包含陶瓷材料和胶原的多个冻干多孔大颗粒。该多个冻干多孔大颗粒涂覆有矿物涂层，该矿物涂层包括纳米级特征部，该纳米级特征部具有碳酸盐取代的缺钙羟基磷灰石组分，该骨植入物包括多个凹部、凸部或它们的组合。还提供了一种制备该骨植入物的方法和用该骨植入物治疗骨缺损的方法。

技术研发人员：I·邓克利,G·塞尔德斯,L·琼派布恩克
受保护的技术使用者：华沙整形外科股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15