普拉德-威利综合征的治疗的制作方法

本公开总体上涉及对普拉德-威利综合征的药物治疗领域。更具体地，本公开涉及双环化合物在治疗普拉德-威利综合征中的用途。

背景技术：

1、普拉德-威利综合征(pws)是由15号染色体的父本拷贝上的15q11至q13区域中的功能丧失引起的罕见遗传病症。大约70％的病例是由于15号染色体的父本拷贝片段的缺失引起的，并且大约25％的病例是由于15号染色体的母本拷贝的复制引起的(单亲二体性(upd))。在美国，pws的估计出生发生率在1：10,000和1：30,000之间，并且估计患病率为大约10,000至20,000个生命个体。pws影响男性和女性，并且可以影响任何民族或种族背景的个体(bohonowych等人，2019)。

2、pws的特征在于早期不能茁壮成长，随后出现食欲过盛(饮食过多)，这经常导致肥胖、2型糖尿病和代谢综合征。附加特征包括多发性内分泌异常、张力减退、性腺机能减退、睡眠障碍、具有挑战性的神经行为表型、自伤行为、轻度至中度智力和学习障碍，以及区别性面部特征(bohonowych等人，2019)。

技术实现思路

1、目前对普拉德-威利综合征的治疗是有限的。人生长激素可以改善肌肉张力并且减少体脂。睾酮可以用于治疗男性，并且雌激素和孕酮可以用于治疗女性以降低骨质疏松的风险。可以治疗睡眠呼吸暂停和其他睡眠问题以改善行为问题。行为疗法可以帮助控制行为问题。可以提供一些药物。物理疗法、言语疗法、发育疗法可以有助于改善社交和人际交往能力。目前对pws的治疗是有限的，并且迄今为止，集中在用生长激素疗法治疗内分泌异常(bohonowych等人，2019)。

2、因此，仍然需要用于治疗普拉德-威利综合征和/或与普拉德-威利综合征相关的症状的替代且有效的疗法。

3、本公开的主题部分基于式i化合物或其药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或前药可以治疗普拉德-威利综合征和/或与普拉德-威利综合征相关的症状的惊人发现。

4、因此，在第一方面，提供了一种治疗受试者中的普拉德-威利综合征的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或前药：

5、

6、其中x1选自由nr’、o和s组成的组；x2选自由ch2、nr’、o和s组成的组；r1、r2、r3、r4和r5独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-or’、-sr’、-nr’r’、-no2、-cn、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nr’r’、-c(nr’)nr’r’、烷基、杂烷基、烯基、炔基、3至10元碳环和3至10元杂环，其中每个烷基、杂烷基、烯基、炔基、3至10元碳环和3至10元杂环未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-or’、-sr’、-nr’r’、-no2、-cn、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nr’r’、-c(nr’)nr’r’、烷基、杂烷基、烯基和炔基；其中每个r’独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、3至10元碳环和3至10元杂环；或者r4和r5一起为-ch2-(ch2)n-ch2-，其中n为0至6的整数；或者r2和r3一起为-ch2-(ch2)n-ch2-，其中n为0至6的整数；条件是当r1为ch3、r2为氢、r3为氢并且r4为氢时，则r5不为苄基；并且当r1为氢时，则r2和r3中的至少一个不为氢。

7、在另一方面，提供了以下式i化合物或其药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或前药在制造用于治疗普拉德-威利综合征的药物中的用途：

8、

9、其中x1选自由nr’、o和s组成的组；x2选自由ch2、nr’、o和s组成的组；r1、r2、r3、r4和r5独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-or'、-sr'、-nr'r'、-no2、-cn、-c(o)r’、-c(o)or'、-c(o)nr’r’、-c(nr’)nr’r’、烷基、杂烷基、烯基、炔基、3至10元碳环和3至10元杂环，其中每个烷基、杂烷基、烯基、炔基、3至10元碳环和3至10元杂环未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-or'、-sr'、-nr'r'、-no2、-cn、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nr'r’、-c(nr')nr’r’、烷基、杂烷基、烯基和炔基；其中每个r’独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、3至10元碳环和3至10元杂环；或者r4和r5一起为-ch2-(ch2)n-ch2-，其中n为0至6的整数；或者r2和r3一起为-ch2-(ch2)n-ch2-，其中n为0至6的整数；条件是当r1为ch3、r2为氢、r3为氢且r4为氢时，则r5不为苄基；并且当r1为氢时，则r2和r3中的至少一个不为氢。

10、在另一方面，提供了以下用于治疗普拉德-威利综合征的式i化合物或其药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或前药：

11、

12、其中x1选自由nr’、o和s组成的组；x2选自由ch2、nr’、o和s组成的组；r1、r2、r3、r4和r5独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-or’、-sr’、-nr'r'、-no2、-cn、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nr’r’、-c(nr’)nr’r’、烷基、杂烷基、烯基、炔基、3至10元碳环和3至10元杂环，其中每个烷基、杂烷基、烯基、炔基、3至10元碳环和3至10元杂环未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-or’、-sr’、-nr’r’、-no2、-cn、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nr’r’、-c(nr’)nr’r’、烷基、杂烷基、烯基和炔基；其中每个r’独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、3至10元碳环和3至10元杂环；或者r4和r5一起为-ch2-(ch2)n-ch2-，其中n为0至6的整数；或者r2和r3一起为-ch2-(ch2)n-ch2-，其中n为0至6的整数；条件是当r1为ch3、r2为氢、r3为氢且r4为氢时，则r5不为苄基；并且当r1为氢时，则r2和r3中的至少一个不为氢。

13、应理解，本文进一步描述化合物、药物组合物、方法或用途的其他方面、实施例和实例。

技术特征：

1.一种治疗受试者中的普拉德-威利综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或前药：

2.根据权利要求1所述的方法，其中r1选自由氢、-ch3和-ch2chch2组成的组。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中r2选自由氢和-ch3组成的组。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中r3选自由氢和-ch3组成的组。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中x1为nh。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中x2选自由ch2和s组成的组。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中r4和r5各自为氢，或一起选自由-ch2-(ch2)3-ch2-和-ch2-(ch2)2-ch2-组成的组。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述式i化合物选自由以下组成的组：

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述式i化合物为：

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中治疗包括预防或降低普拉德-威利综合征的一种或多种症状的可能性或严重程度。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中使用选自由以下组成的组的一种或多种临床测试评估普拉德-威利综合征：遗传检测；血清中的igf-1、总igf-1、游离igf-1、结合(至igfbp)igf-1；脑脊液(csf)中的igf-1、总igf-1、游离igf-1；血清中的igfbp，血清中的igfbp-1、-2、-3、-4、-5、-6；csf中的igfbp，csf中的igfbp-1、-2、-3、-4、-5、-6；血糖；血脂(hdl、ldl、vldl、甘油三酯)；抗胰岛素性稳态模式评估(homa-ir)；身体质量指数(bmi)和体脂评估(bfa)。

12.根据权利要求10或权利要求11所述的方法，其中使用选自由以下组成的组的一种或多种临床测试评估所述症状的严重程度：用于临床试验的饮食过多问卷(hq-ct)、严重程度的临床总体印象(cgi-s)、变化的临床总体印象(cgi-i)、变化的护理者总体印象(cagi-i)、异常行为检查表(abc)和abc子量表、社会反应量表、重复行为量表-修订版(rbs-r)、pws焦虑和困扰问卷(padq)、肠道菌群组成(16s或其他测序方法)、儿童耶鲁-布朗(yale-brown)强迫性量表(cy-bocs)和montefiore einstein僵化量表-修订版-pws(mers-r-pws)。

13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中与普拉德-威利综合征相关的所述症状或发现选自由以下组成的组：早期不能茁壮成长、食欲过盛(饮食过多)、肥胖、2型糖尿病、血胰岛素升高、代谢综合征、多发性内分泌异常、张力减退、性腺机能减退、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、言语障碍、疼痛敏感性降低、骨骼健康不良、斜视、色素脱失、胃肠能动性减弱、脊柱侧凸、肾上腺机能不全、癫痫发作、甲状腺机能减退、低血糖、低促性腺激素性腺功能减退、区别性面部特征、轻度至中度智力和学习障碍、认知损害、神经行为障碍、智力障碍、认知僵化、焦虑增加、严重的性情爆发、强迫性行为、自伤行为、精神疾病、自闭症状和生长激素缺乏(ghd)。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述式i、ii、iii或iv化合物与治疗剂组合施用。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述治疗剂选自由以下组成的组：重组人生长激素(rhgh)、人生长激素、重组人igf-1(rhigf-1)、igf-1、igf-2、任何igf结合蛋白(igfbp)、igfbp-3、胰岛素、任何他汀、任何食欲抑制剂、转化生长因子-β1、活化素、神经生长因子、生长激素结合蛋白、碱性成纤维细胞生长因子、酸性成纤维细胞生长因子、hst/kfgk基因产物、fgf-3、fgf-4、fgf-6、角质形成细胞生长因子、雄激素诱导的生长因子、int-2、成纤维细胞生长因子、同源因子-1(fhf-1)、fhf-2、fhf-3、fhf-4、角质形成细胞生长因子2、神经胶质活化因子、fgf-10、fgf-16、睫状神经营养因子、脑源性神经生长因子、神经营养蛋白3、神经营养蛋白4、骨形态发生蛋白2(bmp-2)、神经胶质细胞系源性神经营养因子、活性依赖性神经营养因子、细胞因子白血病抑制因子、制瘤素m、白介素、a-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、复合干扰素、tnf-a、氯美噻唑；犬尿烯酸、西马克司(semax)、他克莫司(tacrolimus)、l-苏型-1-苯基-2-癸酰基氨基3、3-吗啉代-1-丙醇、促肾上腺皮质激素-(4-9)类似物(org2766)、地佐环平(dizolcipine)[mk-801]、司来吉兰(selegiline)、nps1506、gv1505260、mk-801、gv150526、2，3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基苯并(f)喹喔啉(nbqx)、ly303070、ly300164和抗madcam-1抗体meca-367。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述治疗剂是重组人生长激素(rhgh)。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中药物组合物口服施用。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述式i、ii、iii或iv化合物以从约0.001mg/kg至约600mg/kg，包括约600mg/kg的剂量施用。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述式i、ii、iii或iv化合物以包括药学上可接受的赋形剂的药物组合物的形式施用。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂选自由以下组成的组：粘合剂、载体、添加剂、佐剂、微乳剂、粗乳剂和液晶。

23.根据权利要求21或权利要求22所述的方法，其中将所述药物组合物配制为口服溶液、口服悬浮液，或配制为用于制备口服溶液或口服悬浮液的粉末。

24.根据权利要求21或权利要求22所述的方法，其中将所述药物组合物配制为片剂或胶囊。

25.一种以下式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或前药在制造用于治疗普拉德-威利综合征的药物中的用途：

26.一种用于治疗普拉德-威利综合征的以下式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或前药：

27.一种式i、ii、iii或iv中任一种化合物用于治疗患有如本文所描述的普拉德-威利综合征的受试者的用途。

28.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

29.根据权利要求25至27中任一项所述的用途，其中所述受试者是人。

30.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述化合物是cg-2-allylp(式ii)，或环状环戊基-g-2-mep(式iii)，或环状环己基-g-2-mep(式iv)。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物在水溶液中配制。

32.根据权利要求25至27中任一项所述的用途，其中所述化合物是cg-2-allylp(式ii)，或环状环戊基-g-2-mep(式iii)，或环状环己基-g-2-mep(式iv)。

33.根据权利要求32所述的用途，其中所述化合物在水溶液中配制。

34.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述化合物的剂量分别为从每kg体重约0.01mg(mg/kg)至约1000mg/kg，包括约1000mg/kg，替代地，从约0.1mg/kg至500mg/kg，包括约500mg/kg，或约0.1mg/kg至200mg/kg，包括约200mg/kg，或约0.01，或0.1，或1，或10，或20，或50，或75，或100，或500，或1000，或5000mg/kg。

技术总结
本公开总体上涉及用于治疗受试者中的普拉德‑威利综合征(PWS)的方法和用途，其包括向该受试者施用治疗有效量的式I、II、III或IV化合物或其药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或前药，或者用于制造如本文所描述的药物。

技术研发人员：L·I·格拉斯,P·寇格拉姆
受保护的技术使用者：诺仁制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15