口服脂质体组合物的制作方法

本发明涉及一种新的口服脂质体组合物及其用途。

背景技术：

1、所给予的物质的治疗效果通常与该物质进入血液的量和比率直接相关。多种因素影响物质到达全身循环的能力，包括：进入身体的部位、物质的物理形态、产品制剂的设计、活性物质和赋形剂的物理化学特性以及所述活性物质的适当吸收。由于方便和易于给予，治疗物质的口服给予是当今最常见的给予形式。

2、影响吸收并由此影响经口服给予的物质到达血流的能力的因素与该物质的物理化学特性、胃肠道的生理因素和剂型的特征有关。常规口服剂型由溶液、混悬液、粉末、双组分明胶胶囊、软明胶胶囊、带有包衣或不带包衣的片剂组成。

3、本发明涉及用于经口服、鼻腔或肺部给予的脂质体组合物，其包含带负电荷的磷脂、两性离子磷脂、甾醇和一种或多种具有生物学意义的两亲性物质，优选亲脂性免疫刺激剂，可用于治疗和/或预防涉及单核细胞和/或巨噬细胞(先天免疫系统)激活的任何病理。

4、存在刺激患者的免疫系统的、处于脂质体形式的抗癌药物。然而，这些药物最通常以肠胃外形式给予，特别是通过静脉途径给予。

5、一种此类药物是脂质体米伐木肽(mifamurtide)，也称为脂质体mtp-pe(胞壁酰三肽磷脂酰乙醇胺)，商品名为

6、这种药物的给予方式对患者而言是非常严格的，因为它以静脉输注的形式给予1小时，每周给予一次或两次。

7、此外，治疗必须在医疗监督下进行，因此优选在医院进行。该药物适用于非转移性骨肉瘤的治疗。

8、术语“脂质体”通常是指可负载治疗剂的单层或多层脂质结构，例如，治疗剂被包封在脂质体内，和/或治疗剂可附着在脂质体中或掺入脂质双层中。这些脂质体制剂已被证明具有比游离药物有更高的功效。例如，与游离长春新碱相比，包含长春花生物碱长春新碱的脂质体制剂已显示出对白血病细胞具有更大的功效，并且表现出降低的总体毒性。

9、除了它们的提高包封的生物活性化合物的治疗功效的能力之外，脂质体还具有重要的优点，例如与使用相同的游离化合物相比，降低了所配制的生物活性物质的有效剂量。

10、与脂质体的口服给予有关的药物问题是：1)胃ph，2)胆汁盐，和3)消化酶，主要是脂肪酶。

11、胃的未缓冲ph可为1.5至2.5，并且可引起脂质体膜表面的化学不稳定。

12、胆汁盐作为清洁剂(detergent)起作用，并通过乳化引起脂质体双层的不稳定。暴露于脂肪酶和其它酶时，磷脂的极性头基或酰基链可被裂解，并由此使脂质体囊泡破裂。

13、应避免脂质体的降解，这是因为配制为脂质体且经口服给予的药物必须作为完整的、未降解的脂质体被吸收到总血流中，以便保持它们的药理学性质。

14、脂质体的降解还导致脂质体中所含的活性成分的吸收的可变性。由于口服给予后所吸收的活性成分的比例必须得到控制且可合理地预测，活性成分吸收的这种可变性也是问题。

15、现有技术已经提出了几种类型的脂质体，其包含含有或不含亲脂性免疫刺激剂的脂质的不同组合。

16、然而，现有技术尚未公开在胆汁盐存在下和任选地在模拟胃肠道环境的酸和酶介质中足够稳定的脂质体制剂，以确保当经口服给予含有一种或多种具有生物学意义的两亲性物质(优选亲脂性免疫刺激剂)的脂质体制剂时的有效治疗。

17、例如，文献wo2007014754描述了由在胆固醇存在下的一种或多种具有生物学意义的两亲性物质(优选亲脂性免疫刺激剂)和磷脂的组合组成的组合物，可用于免疫系统的体内激活。该文献具体描述了包含mtp-pe(胞壁酰三肽磷脂酰乙醇胺)的组合物，并且该组合物包含62.5％的棕榈酰-油酰-磷脂酰胆碱(popc)、26.8％的二(油酰)-磷脂酰丝氨酸(dops)和10.7％的胆固醇。该文献描述了由avicel、聚乙烯吡咯烷酮和脂质体组合物的冻干物组成的片剂的制备，所述脂质体组合物包含合成脂肽、70％的popc和30％的dops。

18、另一份文献描述了当被包封在磷脂酰胆碱脂质体(popc-19835a)中并作为免疫调节剂被经口服给予至小鼠时，合成的胞壁酰三肽cgp 19835a的体内生物学活性。脂质体在肠道中被迅速吸收，并在4小时内进入全身循环。单次喂食popc-19835a后24小时，从小鼠的肺收集的肺泡巨噬细胞对鼠肾癌的靶细胞具有杀瘤作用(s.tanguay等，cancerres.1994nov.15；54(22):5882-8)。

19、因此，尽管存在几种可以经口服给予的脂质体组合物，但是对于新的脂质体组合物仍然存在需求，该新的脂质体组合物可以经口服给予，含有一种或多种具有生物学意义的两亲性物质，在胆汁盐存在下脂质体组合物的稳定性得到改善。

技术实现思路

1、在寻求新的改善的治疗组合物的背景下，本发明的第一目的是提出新的脂质体组合物。本发明的第二个目的是提供用于生产所述脂质体组合物的方法。最后，本发明的另一目的是提供药物组合物及其用途。

技术特征：

1.一种用于口服给予的脂质体组合物，其由以下组分组成或包含以下组分：

2.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其特征在于，所述至少一种带负电荷的磷脂选自包括以下物质的组：磷脂酰肌醇(pi)、磷脂酰丝氨酸(ps)、磷脂酰甘油(pg)、磷脂酸(pa)、二磷脂酰甘油(dpg)或心磷脂(cl)，它们的包含一个或多个脂肪酸残基的衍生物，以及它们的混合物。

3.根据权利要求2所述的脂质体组合物，其特征在于，所述至少一种带负电荷的磷脂选自包括磷脂酰丝氨酸(ps)或磷脂酰丝氨酸衍生物的组，所述磷脂酰丝氨酸衍生物选自包括以下物质的组：棕榈酰油酰-磷脂酰丝氨酸(pops)、棕榈酰-亚油酰磷脂酰丝氨酸(plps)、棕榈酰-花生四烯酰-磷脂酰丝氨酸(paps)、棕榈酰二十二碳六烯酰磷脂酰丝氨酸(pdps)、硬脂酰-油酰-磷脂酰丝氨酸(osps)、硬脂酰-亚油酰-磷脂酰丝氨酸(gpps)、硬脂酰-花生四烯酰-磷脂酰丝氨酸(saps)、硬脂酰二十二碳六烯酰磷脂酰丝氨酸(sdps)、二(癸酰)-磷脂酰丝氨酸(c10ps)、二(月桂酰)-磷脂酰丝氨酸(dlps)、二(肉豆蔻酰)-磷脂酰丝氨酸(dmps)、二(植烷酰)-磷脂酰丝氨酸(dphps)、二(十七酰)磷脂酰丝氨酸(ps17:0/17:0)、二(油酰)-磷脂酰丝氨酸(dops)、二(棕榈酰)-磷脂酰丝氨酸(dpps)、二(硬脂酰)磷脂酰丝氨酸(dsps)、二(亚油酰)磷脂酰丝氨酸(di18:3ps)、二(芥酸酰)磷脂酰丝氨酸、二(二十二碳六烯酰)-磷脂酰丝氨酸，以及它们的混合物，优选二(油酰)-磷脂酰丝氨酸(dops)。

4.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其特征在于，所述至少一种两性离子磷脂选自包括以下物质的组：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺，它们的包含一个或多个脂肪酸残基的衍生物；卵磷脂、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰-乙醇胺、磷酸甘油酯；以及它们的混合物，条件是所述至少一种两性离子磷脂不是棕榈酰-油酰-磷脂酰-胆碱(popc)。

5.根据权利要求4所述的脂质体组合物，其特征在于，所述至少一种两性离子磷脂是磷脂酰胆碱或磷脂酰胆碱衍生物，所述磷脂酰胆碱衍生物选自包括以下物质的组：二(花生四烯酰)-磷脂酰-胆碱(dapc)、二(十八碳烯酰)-磷脂酰-胆碱(depc)、二(月桂酰)-磷脂酰-胆碱(dlapc)、二(亚油酰)-磷脂酰-胆碱(dlpc)、二(亚麻酰)-磷脂酰-胆碱(dlnpc)、二(肉豆蔻酰)-磷脂酰-胆碱(dmpc)、二(肉豆蔻烯酰)磷脂酰胆碱(dmopc)、二(油酰)-磷脂酰-胆碱(dopc)、二(棕榈酰)-磷脂酰-胆碱(dppc)、二(十五酰)磷脂酰-胆碱(dpepc)、二(棕榈油酰)-磷脂酰-胆碱(dpopc)、二(植烷酰)-磷脂酰-胆碱(dphpc)、二(岩芹酰)-磷脂酰-胆碱(dpspc)、二(十三酰)磷脂酰-胆碱(dtpc)、l-十六烷基-2-花生四烯酰磷脂酰胆碱(hapc)、棕榈酰-花生四烯酰-磷脂酰-胆碱(papc)、1,2-二(十六酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dppc)和1,2-二(硬脂酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc)以及它们的混合物，优选1,2-二(硬脂酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc)，并且甚至更优选二(肉豆蔻酰)-磷脂酰-胆碱(dmpc)。

6.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其特征在于，所述至少一种甾醇选自于由以下物质组成的组：胆固醇；胆固醇衍生物，所述胆固醇衍生物例如胆固醇-磷酸胆碱、胆固醇-聚乙二醇和胆固醇-s04、胆固醇酯；维生素d；植物甾醇，所述植物甾醇例如谷甾醇、菜油甾醇和豆甾醇；以及它们的混合物，优选胆固醇。

7.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其特征在于：

8.根据前述权利要求中任一项所述的脂质体组合物，其用于旨在口服给予的药物组合物的制备。

9.根据前述权利要求中任一项所述的脂质体组合物，其特征在于，所述脂质体组合物处于干粉的形式，任选地包含稳定剂或另一种药学上可接受的赋形剂。

10.根据权利要求1-8中任一项所述的脂质体组合物，其用于治疗或预防癌症的用途，所述癌症特别是骨肉瘤、肾癌或乳腺癌。

11.根据权利要求1-8中任一项所述的脂质体组合物，其用于治疗和/或预防癌性转移的用途，所述癌性转移特别是肺转移。

技术总结
本发明涉及一种经口服、鼻腔或肺部给予的脂质体组合物，其包含带负电荷的磷脂、任选的两性离子磷脂、甾醇和一种或多种具有生物学意义的两亲性物质，优选亲脂性免疫刺激剂，可用于治疗和/或预防执行单核细胞和/或巨噬细胞激活的任何病理。

技术研发人员：让-伊夫·雷诺特
受保护的技术使用者：让-伊夫·雷诺特
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15