发明领域本发明涉及认知治疗领域。更特别地,本发明涉及用胆碱酯酶抑制剂与季铵抗胆碱能毒蕈碱受体拮抗剂组合治疗的患者的认知功能的改善。
背景技术:
0、发明背景
1、就功能丧失、护理成本以及与疼痛和痛苦相关的个人身份丧失而言,神经退行性认知疾病给个体和社会带来成本。这样的疾病或神经退行性认知障碍包括但不限于阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、帕金森氏病和进行性核上性麻痹。
2、认知神经退化是一种在老年人中非常常见的严重神经系统状况。据估计,大约1/3活过80岁的人将被诊断为某种形式的神经退行性认知障碍。认知神经退化可由各种疾病过程引起,例如但不限于:
3、神经退行性痴呆:
4、阿尔茨海默氏病
5、皮克病
6、进行性核上性麻痹
7、路易体痴呆
8、帕金森氏病
9、额颞叶痴呆
10、血管疾病:
11、中风
12、多发梗塞性痴呆
13、蛛网膜下腔出血
14、头部外伤
15、感染:
16、脑炎后痴呆
17、梅毒
18、疱疹性脑炎
19、先天性异常:
20、21三体综合征(trisomy 21)
21、中毒性脑损伤:
22、韦尼克脑病
23、krorsakoff精神病
24、酒精性遗忘综合征
25、酒精性痴呆
26、这种一般状况的主要结果是个体的智力功能普遍下降,通常导致正常日常功能受到严重阻碍。尽管大多数形式的认知神经退化目前没有有效的疾病改善疗法,但某些疗法可用于在不同程度上缓解症状和改善认知功能,这至少可以延迟这些个体的收容需要。
27、临床上已经确定,脑中神经递质化学物质乙酰胆碱的减少是心智功能衰减的主要机制之一。可以预防或至少最小化脑中的乙酰胆碱分解的药物提供被诊断为神经退行性认知障碍的患者的认知能力的显著改善。这些药物通常被称为乙酰胆碱酯酶抑制剂。但是,与任何药物一样,存在与施用乙酰胆碱酯酶抑制剂对应的副作用。例如,乙酰胆碱酯酶抑制剂加剧施用这些药物的患者的尿失禁和大便失禁。其它副作用包括心率降低、出汗、血管舒张和支气管分泌增加。这样的副作用对于许多老年患者可能如此不舒服,以致患者无法耐受成功治疗神经退行性认知障碍的有效剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
28、在认知神经退化患者中改善这些不良副作用的尝试包括施用例如抗毒蕈碱抗胆碱能药物(通常称为“抗毒蕈碱药”)。这些药物阻断乙酰胆碱受体的外周刺激。遗憾的是,使用这些药物治疗先前提到的乙酰胆碱酯酶抑制剂的副作用通常促进认知神经退化,而这是乙酰胆碱酯酶抑制剂最初想要治疗的。因此,使用这些药物的益处必须与加剧现有神经退行性认知障碍的风险相平衡。因此,许多患者没有得到充分治疗或没有治疗。
29、如观察到正常发育通常在一岁后的某个时间点受到干扰的事实所表明,某些发育障碍,特别是自闭症谱系障碍,可能共同具有神经退行性过程。越来越多的数据表明,神经退行性过程可能反映了内源性分子从中枢神经系统的清除受损。被怀疑的分子包括但不限于β淀粉样蛋白、α突触核蛋白、tau和通过内源性代谢过程发生的这些分子的许多修饰。
30、尽管开发了用于早期检测神经退行性过程的技术,如针对淀粉样蛋白的放射性标记抗体,但这些干预的临床作用受到以下事实的限制:在缺乏疾病改善疗法的情况下,很难合理解释这些诊断干预的成本。
31、多年来,研究人员已经研究了抗胆碱能药物的认知影响,并且已经发现抗胆碱能和抗毒蕈碱药物导致老年人的认知衰退和已经受损的人的进一步认知衰退。这种影响对于治疗尿失禁和膀胱过度活动症的药物特别如此。实际上,许多执业医师将关于神经退行性认知障碍与失禁组合治疗的困境称为在“你的大脑和你的膀胱(your brain versus yourbladder)”之间进行选择。在开药时,执业医师必须与他们的患者及其家庭协作并且通常决定是否要治疗由用于尝试改善认知功能的药物引起的失禁,而这将导致认知功能进一步受损,或取而代之地依赖对失禁问题的替代解决方案(包括成人尿布的通常尴尬的使用,或甚至失禁患者的收容)。
32、经常折磨老年人的一种严重类型的认知损伤被称为急性谵妄。主要指标是迅速波动的精神状态的显著变化,不能保持正常的注意力程度,思维混乱和摇摆不定的意识水平。急性谵妄通常可由严重的医疗疾病、近期手术和几种药物的使用或各种药物之间的相互作用引起。急性谵妄对患者的影响是严重的并且通常是慢性的,经常导致死亡。
33、尽管尚未完全了解急性谵妄发生的神经机制,但类似于其它神经退行性认知障碍,神经递质乙酰胆碱被认为起到重要作用。在痴呆患者中,在死后研究中已经观察到乙酰胆碱的衰减。与神经退行性认知障碍的治疗一样,已经确定胆碱酯酶抑制药物的使用在不同程度上防止脑中的乙酰胆碱分解。但是,经常导致在中枢神经系统(cns)外的上述不良副作用。为了使这些问题最小化,需要施用阻断胆碱酯酶抑制剂的外周系统作用的药物。遗憾的是,类似于其它神经退行性认知障碍,抗胆碱能药经常通过引起中枢神经系统毒性而促成潜在的问题。
技术实现思路
0、发明概述
1、一种使用胆碱酯酶抑制药物治疗神经退行性认知障碍的方法减少或避免了上述不良副作用。根据一个实施方案,本发明的方法包括一种改善患有神经退行性认知障碍的人的认知功能的方法。所述方法包括向患者施用总日剂量的胆碱酯酶抑制剂和季铵抗毒蕈碱化合物,将所述总日剂量分成在进食前至少一小时施用的一个或多个剂量。季铵抗毒蕈碱化合物在配置用于快速吸收到患者体内的第一药物递送单元(element)中施用,胆碱酯酶抑制剂在配置用于延迟吸收到患者体内的第二药物递送单元中施用。
2、在另一实施方案中,一种改善患有神经退行性认知障碍的人的认知功能的方法包括在第一初始时间和以第一速率将2-8mg治疗量的季铵抗毒蕈碱化合物释放到人体中的第一药物递送单元;和在第二初始时间和以第二速率将3-48mg治疗量的胆碱酯酶抑制剂释放到人体中的第二药物递送单元,其中第一初始时间与第二初始时间相同,且第一速率不同于第二速率。
3、在另一实施方案中,一种改善患有神经退行性认知障碍的人的认知功能的方法包括配置为将2-8mg治疗量的季铵抗毒蕈碱化合物释放到人体中的第一部分,第一部分具有第一溶出速率,和配置为将3-48mg治疗量的胆碱酯酶抑制剂释放到人体中的第二部分,第二部分具有第二溶出速率,并且第一溶出速率比第二溶出速率快。
1.改善患有神经退行性认知障碍的人的认知功能的方法,所述方法包括:
2.权利要求1的方法,其中所述第一药物递送单元附接到所述第二药物递送单元。
3.权利要求1的方法,其中所述第一药物递送单元配置为在胃中快速溶出,所述第二药物递送单元是封闭的、耐酸的并配置为在患者体内的小肠中延迟释放。
4.权利要求1的方法,其中所述季铵抗毒蕈碱化合物是格隆溴铵。
5.权利要求4的方法,其中格隆溴铵口服施用。
6.权利要求5的方法,其中所述总日剂量包括2-8mg格隆溴铵。
7.权利要求1的方法,其中所述胆碱酯酶抑制剂是卡巴拉汀。
8.权利要求7的方法,其中卡巴拉汀透皮施用。
9.权利要求7的方法,其中卡巴拉汀以最少大约12mg/天口服施用或最少大约13.3mg/天透皮施用。
10.权利要求7的方法,其中卡巴拉汀以大约19mg至54mg的量透皮施用。
11.权利要求1的方法,其中所述总日剂量包括3-48mg的胆碱酯酶抑制剂和2-8mg的季铵抗毒蕈碱化合物。
12.权利要求1的方法,其中所述季铵抗毒蕈碱化合物是格隆溴铵,所述胆碱酯酶抑制剂是卡巴拉汀,并且所述总日剂量包括2-4mg/天的格隆溴铵和12-48mg/天的卡巴拉汀。
13.权利要求1的方法,其中所述第一药物递送单元和所述第二药物递送单元的至少一种是胶囊。
14.权利要求1的方法,其中所述胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、他克林、毒扁豆碱、吡啶斯的明、新斯的明、伊匹达克林、苯丝氨酸、艾考哌齐、zanapezil、安贝氯铵、依酚氯铵、石杉碱a和拉多替吉。
15.权利要求1的方法,其中所述季铵抗毒蕈碱化合物是曲司氯铵。
16.权利要求15的方法,其中曲司氯铵的总日剂量为20-60mg。
17.改善患有神经退行性认知障碍的人的认知功能的方法,所述方法包括:
18.权利要求17的方法,其中口服、静脉内、皮下或肌内实现将治疗量的季铵抗胆碱能毒蕈碱受体拮抗剂引入人体。
19.权利要求17的方法,其中口服或透皮实现将治疗量的胆碱酯酶抑制剂引入人体。
20.权利要求17的方法,其中在快速溶出的明胶胶囊中将治疗量的季铵抗胆碱能毒蕈碱受体拮抗剂引入人体,并在配置为延迟释放的封闭的耐酸羟丙基甲基纤维素胶囊中将治疗量的乙酰胆碱酯酶抑制剂引入人体。
21.权利要求17的方法,其中季铵抗毒蕈碱化合物是格隆溴铵或曲司氯铵。
22.药物递送单元,其包含:
23.权利要求22的药物递送单元,其中所述胆碱酯酶抑制剂包括卡巴拉汀,且所述季铵抗毒蕈碱化合物包括格隆溴铵或曲司氯铵。
24.权利要求22的药物递送单元,其中所述第一部分相对于所述第二部分快速溶出,且所述第二部分是封闭的、耐酸的并配置为在人体的小肠中延迟释放。
25.权利要求22的药物递送单元,其中所述第一部分包括明胶胶囊,且所述第二部分包括羟丙基甲基纤维素胶囊。
26.权利要求22的药物递送单元,其中所述第一部分是第一胶囊,且所述第二部分是包含在所述第一胶囊内的第二胶囊。