治疗癌症的方法与流程

背景技术：

1、神经降压素是一种13个氨基酸的神经肽，其参与调节促黄体生成素及催乳素的释放，且与多巴胺能系统具有显著相互作用。神经降压素与神经降压素受体结合，其中所述神经降压素受体包括神经降压素受体1(ntsr1)。

2、ntsr1主要在中枢神经系统及肠(平滑肌、黏膜及神经细胞)中表达。另外，ntsr1在哺乳动物体及人体中，尤其在多种肿瘤适应症中的多种肿瘤细胞上高度表达，而ntsr1在哺乳动物及人体的大部分其他组织中的表达不存在或较低。

3、由于这种选择性表达，ntsr1被认为是用于诊断试剂以及用于治疗例如结肠直肠癌及胰脏癌的癌症的药物的合适靶标。

4、需要开发使用ntsr1结合剂治疗癌症的新方法。

技术实现思路

1、本发明涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的锕-225(225ac)-放射性药物，该225ac-放射性药物包含与式(i)化合物螯合的225ac：

2、

3、其中该化合物结合至ntsr1且不穿过血脑屏障，且其中该225ac-放射性药物以小于10mbq/kg受试者体重的剂量向该受试者给药或以小于40mbq的单位剂量向该受试者给药。

4、在一些实施方案中，该受试者为动物(例如小鼠)或人类(例如患者)。在一些实施方案中，该受试者为人类(例如癌症患者)。

5、在一些实施方案中，该225ac-放射性药物以小于8mbq/kg(例如小于6mbq/kg、小于4mbq/kg、小于2mbq/kg、小于1mbq/kg或小于0.5mbq/kg)该受试者的体重的剂量给药。在一些实施方案中，该225ac-放射性药物以小于1mbq/kg该受试者的体重的剂量给药。

6、在一些实施方案中，该225ac-放射性药物以小于250kbq/kg(例如，约225kbq/kg或更小、约200kbq/kg或更小、约175kbq/kg或更小、约150kbq/kg或更小、约125kbq/kg或更小、约100kbq/kg或更小、约75kbq/kg或更小、约50kbq/kg或更小)该受试者的体重的剂量给药。

7、在一些实施方案中，该225ac-放射性药物以50至250kbq/kg(例如，50至225kbq/kg、50至200kbq/kg、50至175kbq/kg、50至150kbq/kg、50至125kbq/kg、50至100kbq/kg、75至250kbq/kg、75至225kbq/kg、75至200kbq/kg、75至175kbq/kg、75至150kbq/kg、75至125kbq/kg、75至100kbq/kg、100至250kbq/kg、100至225kbq/kg、100至200kbq/kg、100至175kbq/kg、100至150kbq/kg、100至125kbq/kg)该受试者的体重的剂量给药。各个所述剂量可以单次给药或以多次(例如视需要2次、3次、4次或更多次)给药。在一些实施方案中，该225ac-放射性药物以75至225kbq/kg该受试者的体重的剂量给药。在一些实施方案中，该225ac-放射性药物以100至200kbq/kg该受试者的体重的剂量给药。

8、在一些实施方案中，该225ac-放射性药物以约250kbq/kg、约225kbq/kg、约200kbq/kg、约175kbq/kg、约150kbq/kg、约125kbq/kg、约100kbq/kg、约75kbq/kg或约50kbq/kg该受试者的体重的剂量给药。各个所述剂量可以单次给药或以多次(例如视需要2次、3次、4次或更多次)给药。在一些实施方案中，该225ac-放射性药物以约150kbq/kg该受试者的体重的剂量给药。

9、在一些实施方案中，该225ac-放射性药物以小于30mbq，例如1至28mbq、3至25mbq、5至20mbq、5至15mbq或10至15mbq的单位剂量向该受试者给药。如本文所用，“单位剂量”通常是指单次剂量。为执行本发明的方法，该225ac-放射性药物可以单位剂量给药多次(例如，视需要2次、3次、4次或更多次)，即，给药多次剂量。当该225ac-放射性药物以单位剂量给药多次时，各单位剂量可相同或不同。

10、在一些实施方案中，该225ac-放射性药物以小于20mbq的单位剂量向该受试者给药。在一些实施方案中，该225ac-放射性药物以5至15mbq的单位剂量向该受试者给药。

11、在一些实施方案中，该225ac-放射性药物以约6mbq、约8mbq、约10mbq、约12mbq、约14mbq、约16mbq或约18mbq的单位剂量向该受试者给药。

12、在一些实施方案中，该225ac-放射性药物以约10mbq的单位剂量向该受试者给药。

13、在一些实施方案中，本发明的方法可用于治疗选自以下的癌症：结肠直肠癌、胰腺导管腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤文氏肉瘤(ewing's sarcoma)、胸膜间皮瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、子宫平滑肌瘤及皮肤t细胞淋巴瘤。

14、在一些实施方案中，该癌症选自以下表达ntsr1的晚期、转移性和/或复发性实体肿瘤之一：胰腺导管腺癌(pdac)、头颈部鳞状细胞癌(scchn)、结肠直肠癌(crc)、胃癌、神经内分泌分化(ned)前列腺癌及尤文氏肉瘤。

15、在一些实施方案中，该癌症为结肠直肠癌、胰腺导管腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、脑膜瘤或尤文氏肉瘤。

16、在一些实施方案中，该癌症为结肠直肠癌或胰腺导管腺癌。

17、在一些实施方案中，本发明的方法进一步包括给药包含与式(i)化合物螯合的放射性同位素的成像剂作为诊断手段，以测定所治疗的受试者(例如癌症患者)与ntsr1表达相关的合格性。

18、在一些实施方案中，放射性同位素选自62cu、64cu、67cu、67ga、68ga、89zr、99mtc及111in。在某些实施方案中，放射性同位素为68ga、89zr或111in。

19、在以上各种实施例中，该225ac-放射性药物通过静脉给药。

20、本发明的一或多个实施例的细节阐述于下文实施方式中。本发明的其他特征、目的及优势应根据下文图式、描述及申请专利范围而显而易见。

技术特征：

1.一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的225ac-放射性药物，该225ac-放射性药物包含与式(i)化合物螯合的225ac：

2.如权利要求1的方法，其中该受试者为人类。

3.如权利要求2的方法，其中该225ac-放射性药物以小于1mbq/kg该受试者体重的剂量给药。

4.如权利要求3的方法，其中该225ac-放射性药物以小于250kbq/kg该受试者体重的剂量给药。

5.如权利要求1至4中任一项的方法，其中该225ac-放射性药物以75至225kbq/kg该受试者体重的剂量给药。

6.如权利要求1至4中任一项的方法，其中该225ac-放射性药物以100至200kbq/kg该受试者体重的剂量给药。

7.如权利要求1至4中任一项的方法，其中该225ac-放射性药物以约75kbq/kg、约100kbq/kg、约125kbq/kg、约150kbq/kg、约175kbq/kg、约200kbq/kg或约225kbq/kg该受试者体重的剂量给药。

8.如权利要求7的方法，其中该225ac-放射性药物以约150kbq/kg该受试者体重的剂量给药。

9.如权利要求2的方法，其中该225ac-放射性药物以小于20mbq的单位剂量给药于该受试者。

10.如权利要求9的方法，其中该225ac-放射性药物以5mbq至15mbq的单位剂量给药于该受试者。

11.如权利要求9的方法，其中该225ac-放射性药物以约6mbq、约8mbq、约10mbq、约12mbq、约14mbq、约16mbq或约18mbq的单位剂量给药于该受试者。

12.如权利要求9的方法，其中该225ac-放射性药物以约10mbq的单位剂量给药于该受试者。

13.如权利要求1的方法，其中该癌症选自结肠直肠癌、胰腺导管腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤文氏肉瘤、胸膜间皮瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、子宫平滑肌瘤，及皮肤t细胞淋巴瘤。

14.如权利要求13的方法，其中该癌症为结肠直肠癌、胰腺导管腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、脑膜瘤或尤文氏肉瘤。

15.如权利要求13的方法，其中该癌症为结肠直肠癌或胰腺导管腺癌。

16.如权利要求1的方法，其进一步包括向该受试者给药包含与式(i)化合物螯合的放射性同位素的成像剂。

17.如权利要求16的方法，其中该放射性同位素选自62cu、64cu、67cu、67ga、68ga、89zr、99mtc及111in。

18.如权利要求16的方法，其中该放射性同位素为68ga、89zr或111in。

19.如权利要求1至18中任一项的方法，其中该225ac-放射性药物通过静脉给药。

技术总结
本发明涉及使用<supgt;225</supgt;Ac‑放射性药物治疗患有癌症的受试者的方法，该放射性药物包含与式(I)化合物螯合的<supgt;225</supgt;Ac，其中该化合物结合至神经降压素受体1(NTSR1)且不穿过血脑屏障，且其中该<supgt;225</supgt;Ac‑放射性药物以小于10MBq/kg受试者体重的剂量给药于该受试者或以小于40MBq的单位剂量给药于该受试者。

技术研发人员：E·S·布拉克,J·R·福布斯,R·W·西姆斯
受保护的技术使用者：融合制药公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15