用于治疗癌症的包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂卓酮化合物的组合物的制作方法

本发明提供了包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂卓酮化合物，包括式(i)化合物或其前药的组合物，与包含一种或多种b细胞白血病/淋巴瘤-2(bcl-2)家族抑制剂的组合物组合。本发明还提供通过施用包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂卓酮化合物的组合物，其包含式(i)化合物或其前药以及包含一种或多种bcl-2家族抑制剂的第二组合物来治疗、抑止或抑制受试者的过度增殖性病症或抑制肿瘤生长的方法。

背景技术：

1、许多不同的癌症(包括血液恶性肿瘤)依赖于抗凋亡蛋白(包括bcl-2、bcl-xl和mcl-1)进行增殖、存活和抵抗化学疗法。新的bcl-2抑制剂(包括针对bcl-2和bh3模拟物的反义寡核苷酸)已经基于它们对细胞死亡的作用而被鉴定用于癌症疗法。然而，一些肿瘤显示出对用bcl-2抑制剂进行治疗的抗性。

2、notch信号传导在肿瘤细胞的存活和保护它们免受化疗剂诱导的凋亡中起着重要作用。notch路径在大多数实体和血液肿瘤中被激活。notch信号传导是在肿瘤细胞和周围环境二者表达的锯齿状或三角形notch配体与肿瘤细胞表达的notch受体结合时起始。此种结合在跨膜结构域内起始两个随后的蛋白水解裂解，导致notch(icn)的胞内结构域释放并转位至核内。导致notch激活的第二次蛋白水解裂解由具有γ-分泌酶活性的蛋白酶复合物调节。然后，icn经由通过其与转录抑制因子csl(cbf-1)结合的经典路径或经由非经典路径(csl非依赖性信号传导)来影响癌症的发展。

3、γ-分泌酶抑制剂(gsi)抑制notch在表达notch的癌细胞中具有抗肿瘤作用，并且通过调节bcl-2家族蛋白来诱导凋亡。

4、本领域需要用于治疗癌症，特别是难治性/复发性癌症的改进疗法。

技术实现思路

1、本发明提供一种组合物，其包含一种或多种由以下式(i)结构表示的化合物：

2、

3、和/或其至少一种盐，其中：

4、r1是-ch2cf3或-ch2ch2cf3；

5、r2是-ch2cf3、-ch2ch2cf3或-ch2ch2ch2cf3；

6、r3是h、-ch3或rx；

7、r4是h或ry；

8、rx是：-ch2oc(o)ch(ch3)nh2、-ch2oc(o)ch(nh2)ch(ch3)2、-ch2oc(o)ch((ch(ch3)2)nhc(o)ch(nh2)ch(ch3)2、

9、

10、ry是：-sch2ch(nh2)c(o)oh、-sch2ch(nh2)c(o)och3或-sch2ch(nh2)c(o)oc(ch3)3；

11、环a是苯基或吡啶基；

12、各ra独立地为f、cl、-cn、-och3、c1-3烷基、-ch2oh、-cf3、环丙基、-och3、-o(环丙基)和/或-nhch2ch2och3；

13、各rb独立地为f、cl、-ch3、-ch2oh、-cf3、环丙基和/或-och3；

14、y是零、1或2；并且

15、z是零、1或2，

16、与包含b细胞白血病/淋巴瘤-2(bcl-2)抑制剂的组合物组合，附带条件是所述bcl-2抑制剂不是维奈克拉。

17、本发明还提供一种治疗、抑止或抑制过度增殖性病症性病症的方法，其包括向所述受试者施用包含一种或多种由以下式(i)结构表示的化合物：

18、

19、和/或其至少一种盐的第一组合物，其中：

20、r1是-ch2cf3或-ch2ch2cf3；

21、r2是-ch2cf3、-ch2ch2cf3或-ch2ch2ch2cf3；

22、r3是h、-ch3或rx；

23、r4是h或ry；

24、rx是：-ch2oc(o)ch(ch3)nh2、-ch2oc(o)ch(nh2)ch(ch3)2、-ch2oc(o)ch((ch(ch3)2)nhc(o)ch(nh2)ch(ch3)2、

25、

26、ry是：-sch2ch(nh2)c(o)oh、-sch2ch(nh2)c(o)och3或-sch2ch(nh2)c(o)oc(ch3)3；

27、环a是苯基或吡啶基；

28、各ra独立地为f、cl、-cn、-och3、c1-3烷基、-ch2oh、-cf3、环丙基、-och3、-o(环丙基)和/或-nhch2ch2och3；

29、各rb独立地为f、cl、-ch3、-ch2oh、-cf3、环丙基和/或-och3；

30、y是零、1或2；并且

31、z是零、1或2，

32、以及包含一种或多种b细胞白血病/淋巴瘤-2(bcl-2)抑制剂的第二组合物的步骤，附带条件是所述bcl-2抑制剂不是维奈克拉。

33、本发明还提供一种治疗或抑止t细胞前淋巴细胞性白血病(t-pll)、小细胞肺癌(sclc)、骨髓纤维化(mf)或神经内分泌肿瘤(net)的方法，其包含向所述受试者施用包含一种或多种由以下式(i)结构表示的化合物：

34、

35、和/或其至少一种盐的第一组合物，其中：

36、r1是-ch2cf3或-ch2ch2cf3；

37、r2是-ch2cf3、-ch2ch2cf3或-ch2ch2ch2cf3；

38、r3是h、-ch3或rx；

39、r4是h或ry；

40、rx是：-ch2oc(o)ch(ch3)nh2、-ch2oc(o)ch(nh2)ch(ch3)2、-ch2oc(o)ch((ch(ch3)2)nhc(o)ch(nh2)ch(ch3)2、

41、

42、ry是：-sch2ch(nh2)c(o)oh、-sch2ch(nh2)c(o)och3或-sch2ch(nh2)c(o)oc(ch3)3；

43、环a是苯基或吡啶基；

44、各ra独立地为f、cl、-cn、-och3、c1-3烷基、-ch2oh、-cf3、环丙基、-och3、-o(环丙基)和/或-nhch2ch2och3；

45、各rb独立地为f、cl、-ch3、-ch2oh、-cf3、环丙基和/或-och3；

46、y是零、1或2；并且

47、z是零、1或2，

48、以及包含b细胞白血病/淋巴瘤-2(bcl-2)抑制剂的第二组合物的步骤。

技术特征：

1.一种组合物，其包含一种或多种由以下式(i)结构表示的化合物：

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述bcl-2抑制剂包含apg-2575、apg-1252或其组合。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述bcl-2抑制剂包含一种或多种仅bcl-2同源3(bh3)蛋白质。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述仅bh3蛋白质包含bad、bid、bik/nbk、bim/bod、bmf、hrk/dp5、noxa、puma/bbc3或其组合。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述bcl-2抑制剂包含奥巴克拉(obatoclax)、at-101、abt-263(纳维克拉(navitoclax))、azd0466、s55746、amg-176、azd5991、s64315/mik665或其组合。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述bcl-2抑制剂包含abt-737、萨布克拉(sabutoclax)、a-1210477；s63845；wehi-539；a-1155463；bm-1197；s44563；apg-1252；s55746；s655487或其组合。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述bcl-2抑制剂包含bcl-2反义分子。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述bcl-2反义分子包含奥利默森钠(oblimersen)(根纳三思(genasense)，g3139)。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述第一组合物包含一种或多种由以下式(iii)结构表示的化合物：

10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中：

11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中：

12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中：

13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中：

14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述式(i)化合物包含以下化合物中的一种或多种：

15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述式(i)化合物由以下化合物(1)的结构表示：

16.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述式(i)化合物由以下化合物(2)的结构表示：

17.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种式(i)化合物由以下式(ii)结构表示：

18.根据权利要求18所述的组合物，其中所述一种或多种化合物由以下式(iv)结构表示：

19.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中：

20.根据权利要求19所述的组合物，其中：环a是苯基；并且r3是h。

21.根据权利要求19所述的组合物，其中：r2是-ch2ch2cf3；并且环a是苯基。

22.根据权利要求19所述的组合物，其中：

23.根据权利要求19所述的组合物，其中所述一种或多种化合物由以下式(v)结构表示：

24.根据权利要求1至8和17至23中任一项所述的组合物，其中所述式(i)化合物包含以下化合物中的一种或多种：(2r,3s)-n-((3s)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(22)；(2r,3s)-n-((3s)-5-(3-氯苯基)-9-乙基-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(23)；(2r,3s)-n-((3s)-5-(3-氯苯基)-9-异丙基-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(24)；(2r,3s)-n-(9-氯-5-(3,4-二甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(25)；(2r,3s)-n-(9-氯-5-(3,5-二甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(26)；(2r,3s)-n-((3s)-9-乙基-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(27)；(2r,3s)-n-((3s)-5-(3-氯苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(28)；(2r,3s)-n-((3s)-5-(3-氯苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(29)；(2r,3s)-n-((3s)-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(30)；(2r,3s)-n-((3s)-9-氯-5-(3,5-二甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(31)；(2r,3s)-n-((3s)-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(32)；(2r,3s)-n-((3s)-9-异丙基-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(33)；(2r,3s)-n-((3s)-9-(环丙氧基)-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(34)；(2r,3s)-n-((3s)-9-(环丙氧基)-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(35)；(2r,3s)-n-((3s)-9-氯-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(36)；(2r,3s)-n-((3s)-9-甲基-2-侧氧-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(37)；(2r,3s)-n-((3s)-9-甲基-2-侧氧-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(38)；(2r,3s)-n-((3s)-9-氯-5-(2-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(39)；(2r,3s)-n-((3s)-5-(4-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(40)；(2r,3s)-n-((3s)-9-氯-5-(3-环丙基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(41)；(2r,3s)-n-((3s)-5-(3-氯苯基)-9-甲氧基-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(42)；(2r,3s)-n-((3s)-5-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(43)；(2r,3s)-n-((3s)-9-氯-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(44)；(2r,3s)-n-((3s)-5-(3-甲基苯基)-9-甲氧基-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(45)；(2r,3s)-n-((3s)-5-(4-(羟甲基)苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(46)；(2r,3s)-n-((3s)-5-(2-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(47)；(2r,3s)-n-((3s)-5-(3-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(48)；(2r,3s)-n-((3s)-9-甲氧基-2-侧氧-5-(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(49)；(2r,3s)-n-((3s)-5-(5-氯-2-吡啶基)-9-甲氧基-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(50)；(2r,3s)-n-((3s)-5-(4-甲氧基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(51)；(2r,3s)-n-((3s)-5-(4-甲基苯基)-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(52)；(2r,3s)-n-((3s)-5-(3-氟苯基)-9-(羟甲基)-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺(53)；((3s)-3-(((2r,3s)-3-氨基甲酰基-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-1-基)甲基l-缬氨酸酯(54)；((3s)-3-(((2r,3s)-3-氨基甲酰基-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-1-基)甲基l-丙氨酸酯(55)；s-(((2s,3r)-6,6,6-三氟-3-(((3s)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-l-半胱氨酸(56)；s-(((2s,3r)-6,6,6-三氟-3-(((3s)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-l-半胱氨酸叔丁酯(57)；s-(((2s,3r)-6,6,6-三氟-3-(((3s)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-l-半胱氨酸甲酯(58)；((3s)-3-(((2r,3s)-3-氨基甲酰基-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-1-基)甲基(4-(膦酰氧基)苯基)乙酸酯(59)；((3s)-3-(((2r,3s)-3-氨基甲酰基-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-侧氧-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂卓-1-基)甲基l-缬氨酰基-l-缬氨酸酯(60)和其盐。

25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述式(i)化合物由以下化合物(22)的结构表示：

26.一种治疗、抑止或抑制过度增殖性病症的方法，其包含向所述受试者施用包含一种或多种由以下式(i)结构表示的化合物：

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述过度增殖性病症是癌前病况或良性增殖性病症。

28.根据权利要求26所述的方法，其中所述过度增殖性病症是癌症。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症包含血液癌症。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述血液癌症包含白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或其组合。

31.根据权利要求29所述的方法，其中所述血液癌症包含慢性淋巴细胞性白血病(cll)。

32.根据权利要求29所述的方法，其中所述血液癌症包含小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)。

33.根据权利要求29所述的方法，其中所述血液癌症包含瓦尔登斯特隆巨球蛋白血症(wm)。

34.根据权利要求29所述的方法，其中所述血液癌症包含非霍奇金淋巴瘤(nhl)。

35.根据权利要求29所述的方法，其中所述血液癌症包含急性骨髓性白血病(aml)。

36.根据权利要求29所述的方法，其中所述血液癌症包含多发性骨髓瘤(mm)。

37.根据权利要求29所述的方法，其中所述血液癌症包含t细胞前淋巴细胞性白血病(t-pll)。

38.根据权利要求29所述的方法，其中所述血液癌症包含骨髓纤维化(mf)。

39.根据权利要求29所述的方法，其中所述血液癌症包含t细胞急性淋巴母细胞性白血病(t-all)或t淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤(tll)。

40.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症包含实体肿瘤。

41.根据权利要求40所述的方法，其中所述实体肿瘤包含小细胞肺癌(sclc)。

42.根据权利要求40至41中任一权利要求所述的方法，其中所述实体肿瘤包含非小细胞肺癌(nsclc)。

43.根据权利要求40至42中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤包含神经内分泌肿瘤(net)。

44.根据权利要求40至43中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤包含乳腺癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、肝细胞癌或其组合。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述乳腺癌包含三阴性乳腺癌。

46.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症包含腺样囊性癌(acc)。

47.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症包含硬纤维肿瘤。

48.一种治疗或抑止t细胞前淋巴细胞性白血病(t-pll)、小细胞肺癌(sclc)、骨髓纤维化(mf)或神经内分泌肿瘤(net)的方法，其包含向所述受试者施用包含一种或多种由以下式(i)结构表示的化合物：

49.根据权利要求26至48中任一项所述的方法，其中所述bcl-2抑制剂包含apg-2575、apg-1252或其组合。

50.根据权利要求26至49中任一项所述的方法，其中所述bcl-2抑制剂包含维奈克拉。

51.根据权利要求26至50中任一项所述的方法，其中所述bcl-2抑制剂包含一种或多种仅bcl-2同源3(bh3)蛋白质。

52.根据权利要求51所述的组合物，其中所述仅bh3蛋白质包含bad、bid、bik/nbk、bim/bod、bmf、hrk/dp5、noxa、puma/bbc3或其组合。

53.根据权利要求26至52中任一项所述的方法，其中所述bcl-2抑制剂包含奥巴克拉、at-101、abt-263(纳维克拉)、azd0466、s55746、amg-176、azd5991、s64315/mik665或其组合。

54.根据权利要求26至53中任一项所述的方法，其中所述bcl-2抑制剂包含abt-737、萨布克拉、a-1210477；s63845；wehi-539；a-1155463；bm-1197；s44563；apg-1252；s55746；s655487或其组合。

55.根据权利要求26至54中任一项所述的方法，其中所述bcl-2抑制剂包含bcl-2反义分子。

56.根据权利要求55所述的方法，其中所述bcl-2反义分子包含奥利默森钠(根纳三思，g3139)。

57.根据权利要求26至56中任一项所述的方法，其中所述第一组合物以4mg的剂量施用。

58.根据权利要求26至56中任一项所述的方法，其中所述第一组合物以6mg的剂量施用。

59.根据权利要求26至56中任一项所述的方法，其中所述第一组合物以0.3mg、0.6mg、0.9mg、1.2mg、2mg、2.4mg或8.4mg的剂量施用。

60.根据权利要求26至59中任一项所述的方法，其中所述第一组合物每天施用一次、每周施用一次或每两周施用一次。

61.根据权利要求26至59中任一项所述的方法，其中所述第一组合物间歇地施用。

62.根据权利要求61所述的方法，其中间歇给药包含两天施用/五天停用或三天施用/四天停用。

63.根据权利要求26至62中任一项所述的方法，其中所述第一组合物或所述第二组合物静脉内施用于所述受试者。

64.根据权利要求26至63中任一项所述的方法，其中所述第一组合物或所述第二组合物口服施用于所述受试者。

65.根据权利要求26至64中任一项所述的方法，其中所述第一组合物和所述第二组合物一起施用。

66.根据权利要求26至64中任一项所述的方法，其中所述第一组合物和所述第二组合物在单独的部位处或在单独的时间施用。

技术总结
本发明提供了包含双氟烷基‑1,4‑苯并二氮杂卓酮化合物，包括式(I)化合物或其前药的组合物，与包含一种或多种B细胞白血病/淋巴瘤‑2(Bcl‑2)家族抑制剂的组合物组合。本发明还提供通过施用包含双氟烷基‑1,4‑苯并二氮杂卓酮化合物，包括式(I)化合物或其前药的组合物，以及包含一种或多种Bcl‑2家族抑制剂的第二组合物来治疗、抑止或抑制受试者的过度增殖性病症或抑制肿瘤生长的方法。

技术研发人员：乔尔·凯耶,拉米·劳奇
受保护的技术使用者：艾雅拉制药公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15