用于微生物感染的局部治疗的组合物的制作方法

背景技术：

1、有些微生物病原体通过完整的或受损伤的粘膜或皮肤表面引起人类疾病。这些病原体中的许多得自其他人或动物、内源性来源或无数环境来源。一旦在人体中，病原体就会寄居在表面上，主要作为生物体的生物膜寄居，生物膜被定义为生物体的通过多糖、蛋白质和核酸的复杂网络与宿主组织、医疗装置和其它微生物连接的薄膜。这些微生物也可作为浮游生物(肉汤)培养物存在于某些宿主组织环境如血流和粘膜分泌物中。类似地，这些潜在的病原体可作为生物膜或浮游生物培养物存在于无数无生命环境中。

2、甘油单月桂酸酯(gml)是一种天然存在的基于甘油的化合物，其先前已被证实具有抗微生物和抗炎特性。本公开提供用于治疗由一种或多种微生物感染引起的各种微生物感染和疾病的gml组合物和方法。本公开的基础是单独的gml对一种或多种微生物感染无效，但是当制备如本公开中的新型组合物时，其变得具有很强的抗微生物和抗炎作用。因此，这种应用基于的是物质组合物，需要gml加上其它剂。

技术实现思路

1、需要简单且耐受性良好的组合物来施用抗微生物化合物，如这种新型的gml组合物，使其适于在人类和其它脊椎动物的皮肤和粘膜表面处供人类耐受应用。本公开解决了这一需求。

2、在一个实施方式中，本发明涉及组合物，其包含gml，以及适合的人类耐受的活化剂，从而产生新型的所需组合物。剂的组合是有效的必要条件。一个实施方式，应用是gml与适合的非水基活化剂混合使用。在一个实施方式中，组合物中存在的gml的浓度为约50mg/ml至350mg/ml(5％至35％)。组合后的gml和活化剂还含有纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素或羟乙基纤维素，或其组合。在进一步的实施方式中，组合物中存在的纤维素衍生物上至5％w/w。

3、在另一个实施方式中，本发明涉及组合物，其包含gml和所需的活化凝胶。在一个实施方式中，包含gml或其衍生物和非水性凝胶的组合物具有约4.0至约6.0的ph以增加活性。在一个实施方式中，所需的活化凝胶包括丙二醇、乙醇、二甘醇一乙醚、聚山梨醇酯20和80、蓖麻油聚烃氧基酯35(polyoxyl 35castor oil)、辛基十二醇、异山梨醇二甲醚、聚乙二醇400和羟丙基纤维素或羟乙基纤维素，或其组合。在一个实施方式中，羟丙基纤维素和羟乙基纤维素都存在于组合物中，各自的浓度上至5％w/w。

4、在一个实施方式中，本文提供的所需的gml组合物含有浓度为约5-16％(w/w)的丙二醇、浓度为约4-6％(w/w)的乙醇、浓度为约14-16％(w/w)的二甘醇一乙醚、浓度为约4-6％(w/w)的聚山梨醇酯20、浓度为约4-6％(w/w)的聚山梨醇酯80、浓度为约4-6％(w/w)的蓖麻油聚烃氧基酯35、浓度为约5-15％的辛基十二醇、浓度为约5-15％(w/w)的异山梨醇二甲醚、浓度为约5-15％的聚乙二醇400和浓度上至约5％(w/w)的羟丙基纤维素或羟乙基纤维素。

5、在一个实施方式中，组合物含有纤维素衍生物。在进一步的实施方式中，组合物包含羟丙基纤维素或羟乙基纤维素。在更进一步的实施方式中，纤维素以上至约5.0％(w/w)的浓度存在。

6、在一个实施方式中，本文提供的gml组合物的ph为约4.0至约6.0。

7、在一些实施方式中，除了抗微生物活性所需的凝胶外，本文提供的组合物还含有一种或多种另外的促进剂。在进一步的实施方式中，促进剂是有机酸、螯合剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂或其组合。在进一步的实施方式中，促进剂是螯合剂。在更进一步的实施方式中，促进剂是edta。

8、在另一个实施方式中，本文提供的所需的gml组合物具有抗微生物、抗病毒和/或抗炎活性。例如，在一个实施方式中，将本文提供的组合物被局部施用于人类和其它脊椎动物，例如用于治疗细菌、真菌或病毒感染，如阴道加德纳菌(gardnerella vaginalis)、念珠菌属种(candida species)和微生物阴道炎的其它微生物病因。

9、因此，在一个实施方式中，本公开提供用于治疗对其有需要的对象中的微生物感染的所需的物质组合物和方法。在一个实施方式中，方法包括向对其有需要的对象局部施用有效量的本文提供的所需的gml组合物。在一个实施方式中，组合物包含gml、活性增溶所需的非水性凝胶和药学上可接受的局部载体。

10、在一个实施方式中，使用海绵、擦拭物或拭子局部施用本文公开的组合物。

11、在一个实施方式中，对象患有细菌感染。在进一步的实施方式中，细菌感染是葡萄球菌属(staphylococcus)(如金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus))；链球菌属(streptococcus)(如肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)或无乳链球菌(streptococcus agalactiae))；大肠埃希氏菌(escherichia coli)；加德纳菌属(gardnerella)(如阴道加德纳菌)；其它潜在的阴道病原体，如拟杆菌属种(bacteroidesspecies)、阿托波氏菌属种(atopobium species)、动弯杆菌属种(mobiluncus species)、淋病奈瑟氏球菌(neisseria gonorrhoeae)、衣原体(chlamydia)(如沙眼衣原体(chlamydia trachomatis))或阴道毛滴虫(trichomonas vaginalis)。

12、在另一个实施方式中，用本文提供的其中一种gml组合物治疗的对象患有真菌感染。在进一步的实施方式中，真菌感染是念珠菌属(如白色念珠菌(candida albicans))。

13、在另一个实施方式中，本公开的方法涉及施用选自抗真菌剂、抗病毒剂和抗细菌剂的第二活性剂。

14、表格简要说明

15、表1显示了不同浓度的所需的gml-凝胶组合物对阴道加德纳菌和白色念珠菌微生物生长的影响。在这些实验中，将5mm直径的猪阴道粘膜切片(pvm；极好的人阴道粘膜模型)在2ml生长培养基中温育24小时(白色念珠菌)或48小时(阴道加德纳菌)。然后，加入100或50μl所需的gml-凝胶组合物，并继续培养超过24小时。然后从三次重复样品中确定微生物的每毫升计数(cfu/ml)±标准差。白色念珠菌的起始接种量大约为104个/ml；阴道加德纳菌的起始接种量大约为8.0×105个/ml。因为cfu/ml可能会非常大，因此习惯上称之为log10cfu/ml。这就是表中报告的内容。

16、

17、注：*表示与对照存在显著差异，经学生t检验p<0.05

1.一种组合物，所述组合物包含在凝胶中的5-30％gml，其中所述gml和凝胶包含生物活性组合物。

2.根据权利要求1所述的组合物，其包含在非水性凝胶中的5-30％gml，其中所述非水性凝胶包括丙二醇、乙醇、二甘醇一乙醚、聚山梨醇酯20和80、蓖麻油聚烃氧基酯35、辛基十二醇、异山梨醇二甲醚、聚乙二醇400和羟丙基纤维素或羟乙基纤维素，或其组合。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述羟丙基纤维素和羟乙基纤维素都以上至约5％w/w的浓度使用。

4.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含增强抗微生物活性的剂。

5.根据权利要求4所述的组合物，其包含edta或具有7.0以下的ph。