采用包括脂肽和聚(I∶C)的佐剂的免疫肿瘤学治疗组合物的制作方法

本发明涉及一种包含作为活性成分的佐剂的免疫肿瘤学治疗组合物，该佐剂包括脂肽和聚(i∶c)。本发明还涉及一种免疫肿瘤学治疗组合物，该治疗组合物通过包括脂肽和聚(i∶c)的佐剂与免疫检查点抑制剂或其他tlr配体的联合用药而具有增强的抗癌免疫活性。

背景技术：

1、tlr(toll-like receptor,toll样受体)是诱导非特异性免疫应答的细胞受体。它识别源自初始病原体的病原体相关分子模式(pamp)，并通过信号传导途径激活非特异性免疫防御机制，因而是防止病原体侵入的第一道屏障。tlr还通过激活树突细胞和激活获得性免疫应答如t细胞和b细胞而发挥重要的免疫作用。tlr，已知在大多数免疫细胞中表达，还已知在多种癌细胞中表达(非专利文献1，cancer miroenvironment(2009)2(suppl1)：s205-s214，cancer cells expressing toll-like receptors and the tumormicroenvironment)。

2、[表1]

3、

4、在癌细胞中表达的tlr可以通过在癌细胞中分泌细胞因子和趋化因子而诱导免疫细胞浸润癌细胞，从而增强肿瘤微环境中的免疫应答。

5、另外，据报道，当直接处理癌细胞时，tlr刺激物(tlr配体)诱导细胞死亡。tlr配体通过激活癌细胞内的半胱氨酸蛋白酶途径诱导癌细胞的凋亡，引起细胞死亡，并且由tlr配体激活的i型干扰素(ifn)通过激活免疫细胞进一步促进凋亡。

6、当癌细胞被tlr配体杀死时，它们释放内在蛋白和免疫原性细胞死亡标记物，其激活树突细胞，然后癌细胞特异性nk细胞和t细胞杀死癌细胞。

7、此外，当癌细胞被tlr配体杀死时，促进了源自癌细胞的癌抗原的暴露和damp(损伤相关分子模式)的分泌。暴露的癌抗原可以通过tlr配体的佐剂效应诱导癌抗原特异性免疫应答。所以，预测tlr配体能够被开发成为诱导癌细胞死亡和癌抗原特异性免疫应答的免疫肿瘤学药物。

8、免疫检查点蛋白是抑制免疫细胞的分化、增殖和活性的细胞膜蛋白，但它们不仅在免疫细胞中表达，而且在癌细胞中也表达。已知的，免疫检查点蛋白诸如在癌细胞中表达的pd-l1在保护癌细胞免受t细胞免疫攻击中发挥重要作用，其通过使癌特异性t细胞失活而诱导癌症的免疫逃避机制。通过抑制这些免疫检查点蛋白的功能，免疫检查点抑制剂帮助免疫肿瘤学药物消除癌细胞。

9、单独给药时免疫检查点抑制剂在约30％的患者中具有较好的治疗效果，但在其余患者中没有疗效。免疫检查点抑制剂疗效有限的原因是对免疫检查点抑制剂的低应答和抵抗。

10、免疫检查点抑制剂的低应答率缘于免疫检查点蛋白在不同癌症中的表达水平不同，在低表达癌症中应答率低。此外，即使逃逸机制被免疫检查点抑制剂抑制，由于癌抗原低暴露，仍不能诱导出可杀死癌细胞的癌特异性免疫应答，从而导致应答率低。因此，免疫检查点抑制剂的局限仅可通过与能够增加癌抗原暴露和增强癌症特异性免疫应答的方法联合使用来克服。

11、免疫检查点抑制剂抵抗的发生是因为肿瘤特异性免疫细胞不能进入癌组织，从而在癌组织内形成无免疫细胞浸润的早期低免疫原性环境，导致对免疫疗法的抵抗。

12、为了克服免疫检查点抑制剂的低应答率和抵抗，必须将低免疫原性肿瘤环境转化为高免疫原性肿瘤环境，这可以通过使用tlr配体增强免疫原性来解决。

13、本发明人在早前的研究中已经开发了一种疫苗组合物，它包含一种tlr2配体的脂肽和一种tlr3配体的聚(i∶c)，并且已经证实该疫苗组合物诱导强免疫应答(韩国专利号10-0900837，韩国专利号10-1501583)，并且将该疫苗组合物命名为l-pampo。

14、在本发明中，本发明人发现了l-pampo诱导出强免疫抗癌反应，并证实给予肿瘤细胞的l-pampo通过改变肿瘤微环境并诱导癌抗原特异性免疫反应的抗癌作用而抑制癌细胞生长、诱导凋亡并抑制转移，以及l-pampo与其它tlr配体、皂苷或免疫检查点抑制剂的组合克服了癌细胞的免疫逃避，显著提高了抗癌功效，籍此完成了本发明。

技术实现思路

1、本发明的一个目的是提供一种用于预防或治疗癌症的包含作为活性成分的佐剂的药物组合物，所述佐剂包括脂肽和聚(i∶c)。

2、本发明的另一个目的是提供一种在受试者体内产生针对癌症的免疫应答的方法，包括向除人之外的受试者施用所述用于预防或治疗癌症的包含作为活性成分的佐剂的药物组合物的步骤，所述佐剂包括脂肽和聚(i∶c)。

3、本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗癌症的复方制剂，其包含作为活性成分的佐剂和免疫检查点抑制剂，所述佐剂包括脂肽和聚(i∶c)。

4、本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗癌症的复方制剂，其包含作为活性成分的佐剂和tlr配体，所述佐剂包括脂肽和聚(i∶c)。

5、本发明还有一个目的是提供一种用于预防或治疗癌症的复方制剂，其包含作为活性成分的佐剂和皂苷，所述佐剂包括脂肽和聚(i∶c)。

6、为了实现上述目的，在本发明的一个方面，本发明提供了一种用于预防或治疗癌症的包含作为活性成分的佐剂的药物组合物，所述佐剂包括脂肽和聚(i∶c)。

7、在本发明的另一方面，本发明提供了一种在受试者体内中产生针对癌症的免疫应答的方法，包括向除人之外的受试者施用所述用于预防或治疗癌症的包含作为活性成分的佐剂的药物组合物的步骤，所述佐剂包括脂肽和聚(i∶c)作为活性成分。

8、在本发明的另一个方面，本发明提供了一种用于预防或治疗癌症的复方制剂，其包含作为活性成分的佐剂和免疫检查点抑制剂，所述佐剂包括脂肽和聚(i∶c)。

9、在本发明的另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗癌症的复方制剂，其包含作为活性成分的佐剂和第二组分，所述佐剂包括脂肽和聚(i∶c)，所述第二组分包括tlr(toll样受体)配体。

10、在本发明的另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗癌症的复方制剂，其包含作为活性成分的佐剂和皂苷，所述佐剂包括脂肽和聚(i∶c)。

11、有益效果：

12、由本发明的一个方面所提供的一种包含作为活性成分的佐剂的免疫肿瘤学治疗组合物(所述佐剂包括脂肽和聚(i∶c))可对多种癌症产生较好的治疗效果，并且可通过与具有不同机制的现有抗癌药物(例如化学抗癌药物、抗癌疫苗和免疫检查点抑制剂)合用而显著增强抗癌效果，从而有效地用于抗癌治疗。

技术特征：

1.一种用于预防或治疗癌症的包含作为活性成分的佐剂的药物组合物，所述佐剂包括脂肽和聚(i∶c)。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物通过激活t细胞免疫应答来预防或治疗癌症。

3.根据权利要求1的药物组合物，其中脂肽选自pam3cys-skkkk、phc-skkkk、ole2pamcys-skkkk、pam2cys-skkkk、pamcys(pam)-skkkk、ole2cys-skkkk、myr2cys-skkkk、pamdhc-skkkk、pamcskkkk和dhc-skkkk中的至少一种。

4.根据权利要求1的药物组合物，其中所含的脂肽和聚(i∶c)的重量比为0.1至10:1。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物是水溶液制剂。

6.一种在受试者体内产生针对癌症的免疫应答的方法，包括向除了人之外的受试者施用所述用于预防或治疗癌症的包含作为活性成分的佐剂的药物组合物的步骤，所述佐剂包括脂肽和聚(i∶c)。

7.一种用于预防或治疗癌症的药物复方制剂，其包含作为活性成分的佐剂和免疫检查点抑制剂，所述佐剂包括脂肽和聚(i∶c)。

8.根据权利要求7所述的药物复方制剂，其中所述免疫检查点抑制剂选自抗ctla4抗体、抗pd-l1抗体和抗pd-1抗体中的至少一种。

9.一种用于预防或治疗癌症的复方制剂，其包含佐剂和tlr(toll样受体)配体作为活性成分，所述佐剂包括脂肽和聚(i∶c)。

10.根据权利要求9所述的复方制剂，其中所述tlr(toll样受体)配体选自tlrs 1至13中的一种或多种配体。

11.一种用于预防或治疗癌症的复方制剂，其包含佐剂和皂苷作为活性成分，所述佐剂包括脂肽和聚(i∶c)。

12.权利要求11的复方制剂，其中所述皂苷选自qs21、quila、qs7、qs17及其组合。

13.一种预防或治疗癌症的方法，包括向受试者施用脂肽和聚(i∶c)的步骤。

14.一种用于预防或治疗癌症的方法，包括向受试者施用脂肽、聚(i∶c)和免疫检查点抑制剂的步骤。

15.一种用于预防或治疗癌症的方法，包括向受试者施用脂肽、聚(i∶c)和tlr(toll样受体)配体的步骤。

16.一种预防或治疗癌症的方法，包括给受试者施用脂肽、聚(i∶c)和皂苷的步骤。

17.脂肽和聚(i∶c)在制备用于预防、改善或治疗癌症的药物中的用途。

18.脂肽、聚(i∶c)和免疫检查点抑制剂在制备用于预防、改善或治疗癌症的药物中的用途。

19.脂肽、聚(i∶c)和tlr(toll样受体)配体在制备用于预防、改善或治疗癌症的药物中的用途。

20.脂肽、聚(i∶c)和皂苷在制备用于预防、改善或治疗癌症的药物中的用途。

技术总结
本发明一个方面提供了一种免疫肿瘤学治疗组合物，其含有作为活性成分的佐剂，所述佐剂包括脂肽和聚(I：C)，所述免疫肿瘤学治疗组合物可对多种癌诱导较好的治疗作用，并且可通过与具有不同机制的现有抗癌药物(例如化学抗癌药物、抗癌疫苗和免疫检查点抑制剂)合用而显著增强抗癌效果，从而有效地用于抗癌治疗。

技术研发人员：廉晶善,赵玎基,安秉喆,郑水镜,许允记,全弘栽,金灿
受保护的技术使用者：株式会社车疫苗研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15