止痛贴片的制作方法

本发明涉及一种皮肤贴片形式的医疗器械，比如用于治疗和/或减轻疼痛的皮肤(dermal)和/或透皮贴片。疼痛治疗包括将包含含有大麻素组合物的贴片施用到受试者的受影响部位(比如疼痛的肌肉、关节、肌腱、软骨等)的皮肤上。在一些实施方式中，大麻素选自大麻二酚(cbd)、大麻萜酚(cbg)和/或大麻酚(cbn)中的一种或多种。其他活性组分可包括山金车(arnica)提取物、樟脑和/或薄荷醇中的一种或多种。

背景技术：

1、比如大麻二酚(cbd；cas编号：3956-29-1)的大麻素与伤口愈合、止痛和消炎作用有关。

2、目前需要进行高效疼痛控制的组合物和制剂。

3、wo2020024056公开包含大麻素和可吸收材料的组合物及其用途。

4、wo2015161165涉及一种透皮大麻素贴片。

5、us20200138737涉及用于缓解疼痛的包含大麻素的组合物。

6、wo2020136593涉及富含草药制剂的大麻素组合物和治疗方法。

7、us20200282062涉及器械，该器械用于施用cbd或cbg和植物油以治疗癫痫、失眠或焦虑。

8、us202034657涉及透皮大麻素制剂，该制剂包括作为各种化妆品递送体系提供的多功能大麻素储备品，可增强大麻素的吸收，并更有控制地释放到血管和/或淋巴系统中，以获得更高疗效和理想受试者体验。

9、止痛药物通常不是100％有效，而是，据报道有效率为20-70％。常见的疼痛治疗方法包括肠道施用止痛剂，通常的口服止痛药，比如扑热息痛或nsaid(非甾体抗炎药，比如阿司匹林、布洛芬或双氯芬酸)。

10、目前需要更特异性的非全身性施用途径，比如通过本文所公开的皮肤贴片来局部施用活性成分。

技术实现思路

1、如本文所述，出人意料，本发明人从广泛的候选组分和浓度范围中发现，下列组合物对疼痛控制和/或疼痛治疗有效，并可通过皮肤贴片施用，例如配制成皮肤和/或透皮贴片。

2、在第一方面中，本发明涉及一种包含大麻素的皮肤和/或透皮贴片。此类贴片可以例如配制成止痛贴片，所述贴片包含背衬层、粘合剂层和任选的离型衬垫(release liner)(30)，所述粘合剂层包含(按重量计)：

3、-丙烯酸酯共聚物，其含量为至少60％、70％、80％或90％；

4、-一种或多种大麻素，比如大麻二酚(cbd)、大麻萜酚(cbg)和/或大麻酚(cbn)，其含量为0.1-20％，比如0.1-10％，或0.2-5％；

5、-山金车提取物和/或樟脑，其含量为0.2-6％，比如0.5-5％或1.0-3％；以及

6、-薄荷醇，其含量为0.2-6％，比如0.5-5％或1.0-3％。

7、在第二方面中，本发明涉及一种提供比如根据第一方面的止痛贴片的皮肤和/或透皮贴片的方法。

8、在第三方面中，本发明涉及一种根据第二方面的方法提供的皮肤和/或透皮贴片。

9、在第四方面中，本发明涉及一种包含根据第一、第三、第七或第八方面的皮肤和/或透皮贴片的容器。

10、在第五方面中，本发明涉及一种套件，该套件包含根据第四方面的容器，和任选地包含使用说明。

11、在第六方面中，本发明涉及一种疼痛控制或治疗的方法，其包括施用根据第一、第三、第七或第八方面的皮肤和/或透皮贴片。

12、在第七方面中，本发明涉及一种根据第一、第三或第八方面的贴片，其用作药物和/或治疗剂。

13、在第八方面中，本发明涉及一种包含cbd的贴片，比如如本文公开的止痛贴片，其中制剂中使用的cbd是结晶的。在一些实施方式中，cbd是a型(针状晶体)和/或能够形成针状晶体。

14、在第九方面中，本发明涉及一种剂量方案，该方案包括施用贴片，比如止痛贴片，特别是如本文公开的包含cbd的贴片。在一些实施方式中，cbd是“a型”和/或能够形成针状晶体。

技术特征：

1.皮肤贴片，比如皮贴片和/或透皮贴片，所述皮肤贴片包含背衬层(10)、粘合剂层(20)和任选的离型衬垫(30)，所述粘合剂层(20)包含：

2.根据权利要求1所述的贴片，其中所述贴片是止痛贴片。

3.根据权利要求1或2所述的贴片，其中所述大麻素包括大麻二酚(cbd)。

4.根据权利要求1或2所述的贴片，其中所述大麻素包括大麻萜酚(cbg)和/或大麻酚(cbn)。

5.根据前述权利要求中任一项所述的贴片，其中所述大麻素包括cbd和cbg；或cbd和cbn。

6.根据权利要求4或5所述的贴片，其中按重量计，cbd的含量超过cbg或cbn的含量。

7.根据权利要求4-6中任一项所述的贴片，其中cbd:cbg或cbd:cbn按重量计的比例范围为10:1-5:1；5:1-4:1；4:1-3:1；3:1-2:1；2:1-1.5:1；1.5:1-1.2:1；1.2:1-1.1:1；或1.1:1-1.01-1。

8.根据权利要求4-7中任一项所述的贴片，其中cbd:cbg或cbd:cbn按重量计的比例为至少1.01:1；1.1:1；1.2:1；1.3:1；1.4:1；1.5:1；2:1；3:1；4:1；5:1；或10:1。

9.根据前述权利要求中任一项所述的贴片，其中所述一种或多种大麻素以晶体和/或纯品形式提供。

10.根据前述权利要求中任一项所述的贴片，其中所述一种或多种大麻素以溶解在油比如大麻油中提供。

11.根据权利要求1-9中任一项所述的贴片，其中所述一种或多种大麻素不以溶解在油比如大麻油中提供。

12.根据前述权利要求中任一项所述的贴片，其中所述大麻素包括小于1.0％、0.5％、0.2％或0.1％(按重量计)的四氢大麻酚(thc)和/或任何其他精神活性大麻素。

13.根据前述权利要求中任一项所述的贴片，所述贴片包含：

14.根据权利要求13所述的贴片，所述贴片还包含：

15.根据前述权利要求中任一项所述的贴片，所述贴片不包含糖胺聚糖和/或其可接受的盐。

16.根据前述权利要求中任一项所述的贴片，所述贴片不包含一种或多种c8-c22脂肪酸。

17.根据前述权利要求中任一项所述的贴片，所述贴片不包含亚砜。

18.根据前述权利要求中任一项所述的贴片，其中所述贴片包含约0.2-2.0、0.3-1.0、0.4-0.8、0.5-0.65mg/cm2或约0.6或0.57mg cbd、cbg和/或cbn/cm2。

19.根据前述权利要求中任一项所述的贴片，其中所述贴片包含约：

20.根据前述权利要求中任一项所述的贴片，其中所述贴片包含约0.01-1.0、0.02-0.5、0.05-0.25、0.10-0.15或约0.14mg山金车提取物/cm2。

21.根据前述权利要求中任一项所述的贴片，其中所述贴片包含0.01-1.0、0.02-0.5、0.05-0.25、0.10-0.15或约0.14mg樟脑/cm2。

22.根据前述权利要求中任一项所述的贴片，其中所述贴片包含0.01-1.0、0.02-0.5、0.05-0.25、0.10-0.15或约0.14mg薄荷醇/cm2。

23.根据前述权利要求中任一项所述的贴片，其中所述贴片尺寸为约5-10、10-20、20-40或40-100cm2。

24.根据前述权利要求中任一项所述的贴片，其中所述粘合剂层的重量/cm2为1-100、2-50、5-25、8-12或约9或10mg粘合剂层/cm2。

25.根据前述权利要求中任一项所述的贴片，其中所述背衬层是肌内效贴布或在功能上类似于肌内效贴布。

26.一种用于提供根据前述权利要求中任一项所述的包含背衬层和粘合剂贴片的皮肤贴片的方法，所述方法包括以下行动或步骤：

27.根据权利要求26所述的方法，所述方法还包括：

28.根据权利要求26或27中任一项所述的方法，所述方法还包括：

29.根据权利要求26-28中任一项所述的方法，所述方法还包括：

30.贴片，所述贴片由根据权利要求26-29中任一项所述方法提供。

31.容器，所述容器包括根据权利要求1-25或30中任一项所述的贴片。

32.根据权利要求31所述的容器，其中所述容器提供保护性封装。

33.一种套件，所述套件包括根据权利要求1-25或30中任一项所述的一个或多个贴片，或根据权利要求31或32所述的容器。

34.根据权利要求33所述的套件，所述套件包括使用说明。

35.根据权利要求33或34所述的套件，所述套件包括大量贴片。

36.根据权利要求33-35中任一项所述的套件，其中以单独的保护性封装提供所述贴片。

37.根据权利要求33-36中任一项所述的套件，其中所述封装保护所述贴片免受以下一种或多种：环境空气、氧化、分解、物理损害、光、紫外线或污染，包括其任意组合。

38.治疗疼痛和/或不适或疼痛控制的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-25或30中任一项所述的贴片。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述疼痛和/或不适与肌肉、关节、肌腱、软骨、神经和/或皮肤中的一个或多个相关，比如涉及和/或有关以下项的疼痛、痛和/或病症：例如急性疼痛、炎症、痛风、瘀伤、扭伤、腰痛、肩周炎、慢性疼痛、关节炎、以下关节比如腕、肘、肩关节、脊柱、腰椎、膝关节、踝关节、手指、脚趾的疼痛、痛经、肌肉(例如小腿肌、大腿肌、上背部和下背部肌、鞘状肌、三角肌、三头伸臂肌、双头肘、背阔肌、锯齿状胸肌、腿筋肌、外腹斜肌、小腿三头肌、双头小腿肌、胫骨肌、股四头肌、大胸肌)酸痛和/或疼痛，例如锻炼后，背部肌肉疼痛(例如：由于错误的姿势)、背痛、颈部疼痛(错误的姿势)和/或颈痛；包括其任意组合。

40.根据权利要求38或39所述的方法，其中每个受影响部位每24小时施用1、2或3个贴片。

41.根据权利要求38-40中任一项所述的方法，其中所述贴片包含约0.2-2.0、0.3-1.0、0.4-0.8、0.5-0.65mg/cm2或约0.6或0.57mg cbd、cbg和/或cbn/cm2，比如：

42.根据权利要求38-41中任一项所述的方法，其中所述贴片包含约0.01-1.0、0.02-0.5、0.05-0.25、0.10-0.15或约0.14mg山金车提取物/cm2。

43.根据权利要求38-42中任一项所述的方法，其中所述贴片包含约0.01-1.0、0.02-0.5、0.05-0.25、0.10-0.15或约0.14mg樟脑/cm2。

44.根据权利要求38-43中任一项所述的方法，其中所述贴片包含0.01-1.0、0.02-0.5、0.05-0.25、0.10-0.15或约0.14mg薄荷醇/cm2。

45.根据权利要求38-44中任一项所述的方法，其中所述贴片的尺寸为约5-10、10-20、20-40或40-100cm2，或为约5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100cm2。

46.根据权利要求38-45任一项所述的方法，其中以30-200、50-150、80-100或约90g粘合剂层/m2提供所述粘合剂层。

47.根据权利要求1-25或30中任一项所述的贴片，所述贴片用作例如用于治疗疼痛和/或不适的药物和/或治疗剂。

48.根据权利要求47所述的贴片，其中所述疼痛和/或不适与肌肉、关节、肌腱、软骨、神经和/或皮肤中的一个或多个相关，比如涉及和/或有关以下项的疼痛、痛和/或病症：例如急性疼痛、炎症、痛风、瘀伤、扭伤、腰痛、肩周炎、慢性疼痛、关节炎、以下关节比如腕、肘、肩关节、脊柱、腰椎、膝关节、踝关节、手指、脚趾的疼痛、痛经、肌肉(例如小腿肌、大腿肌、上背部和下背部肌、鞘状肌、三角肌、三头伸臂肌、双头肘、背阔肌、锯齿状胸肌、腿筋肌、外腹斜肌、小腿三头肌、双头小腿肌、胫骨肌、股四头肌、大胸肌)酸痛和/或疼痛，例如锻炼后，背部肌肉疼痛(例如：由于错误的姿势)、背痛、颈部疼痛(错误的姿势)和/或颈痛；包括其任意组合。

49.根据权利要求47或48所述的贴片，其中所述治疗包括每个受影响部位每24小时施用1、2或3个止痛贴片。

50.根据权利要求47-49中任一项所述的贴片，其中所述贴片包含约0.2-2.0、0.3-1.0、0.4-0.8、0.5-0.65mg/cm2或约0.6或0.57mg/cm2 cbd、cbg和/或cbn，比如：

51.根据权利要求47-50中任一项所述的贴片，其中所述贴片包含约0.01-1.0、0.02-0.5、0.05-0.25、0.10-0.15或约0.14mg山金车提取物/cm2。

52.根据权利要求47-51中任一项所述的贴片，其中所述贴片包含约0.01-1.0、0.02-0.5、0.05-0.25、0.10-0.15或约0.14mg樟脑/cm2。

53.根据权利要求47-52中任一项所述的贴片，其中所述贴片包含约0.01-1.0、0.02-0.5、0.05-0.25、0.10-0.15或约0.14mg薄荷醇/cm2。

54.根据权利要求47-53中任一项所述的贴片，其中所述贴片尺寸为约5-10、10-20、20-40或40-100cm2；或为约5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100cm2。

55.根据权利要求47-54任一项所述的贴片，其中以30-200、50-150、80-100或约90g粘合剂层/m2提供所述粘合剂层。

56.一种包含cbd的组合物，比如根据前述权利要求中任一项所述的皮肤贴片。

57.根据权利要求56所述的皮肤贴片，其中用于提供所述皮肤贴片的cbd是结晶的。

58.根据权利要求56或57所述的皮肤贴片，其中用于配制所述皮肤贴片的cbd晶体是针状晶体，比如图9所示的晶体。

59.根据权利要求56-58中任一项所述的皮肤贴片，其中用于配制所述皮肤贴片的cbd晶体不是簇状或束状，比如类似于图10所示晶体的晶体。

60.根据权利要求56-59中任一项所述的皮肤贴片，其中cbd晶体不通过包括临界co2萃取的提取方法提供。

61.根据权利要求56-60中任一项所述的皮肤贴片，其中cbd晶体通过包括用c3-c4醇比如异丙醇提取和用c6-c8醇比如庚烷进行一个或多个结晶步骤的方法提供。

62.根据权利要求56-62中任一项所述的皮肤贴片，其中cbd晶体通过包括临界co2萃取和用c6-c8烷烃比如庚烷进行一个或多个结晶步骤的方法提供。

63.根据权利要求61或62所述的皮肤贴片，其中所述c3-c4醇为异丙醇，并且所述c6-c8烷烃为庚烷。

64.根据权利要求56-63中任一项所述的皮肤贴片，其中结晶cbd不包含大量萜烯，比如按重量计小于0.1％、小于0.05％、小于0.02％、小于0.01％、小于0.005％、小于0.002％、小于0.001％的萜烯。

65.根据权利要求56-64中任一项所述的皮肤贴片，其中结晶cbd不包含大量萜类化合物，比如按重量计小于0.1％、小于0.05％、小于0.02％、小于0.01％、小于0.005％、小于0.002％、小于0.001％的萜类化合物。

66.根据权利要求56-65中任一项所述的皮肤贴片，其中cbd具有能够形成针状晶体比如图9所示晶体的cbd构象。

67.根据权利要求56-66中任一项所述的皮肤贴片，其中cbd是“a型cbd”和/或不是“b型cbd”。

技术总结
本发明涉及皮肤贴片，比如皮肤和/或透皮止痛贴片，该皮肤贴片包含背衬层(10)、粘合剂层(20)和任选的离型衬垫(30)，所述粘合剂层(20)包含：以含量为0.1‑20％存在的一种或多种大麻素，含量为0.2‑6％的山金车提取物和/或樟脑，含量为0.2‑6％，比如0.5‑5％或1.0‑3％(按重量计)的薄荷醇；以及含量为至少60、70、80或90％(按重量计)的丙烯酸酯共聚物。此外，还公开此类皮肤贴片的制备方法，以及此类皮肤贴片的不同用途和/或应用。

技术研发人员：L·亨里克森
受保护的技术使用者：融实医药（海南）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1