抗癌和免疫增强的新靶点的制作方法

文档序号:37522554发布日期:2024-04-01 14:40阅读:81来源:国知局
抗癌和免疫增强的新靶点的制作方法

本公开提供了一种用于治疗或预防癌症的药物组合物,其包含cntn4抑制剂。另外,本公开提供了一种用于免疫增强的药物组合物,其包含cntn4抑制剂。此外,本公开提供了一种使用cntn4筛选抗癌试剂的方法,以及使用cntn4为癌症预后分析提供必要信息的方法。


背景技术:

1、尽管在过去几年中在理解癌症的病因学和治疗癌症的方法方面取得了进步,但它仍然是全世界死亡的主要原因。尽管针对许多恶性肿瘤存在抗癌治疗,但是这种治疗常常不能完全控制此类恶性肿瘤或对所有患者均无效。当前用于治疗癌症的大多数方法是相对非选择性的。通过手术去除受影响的组织,通过放射疗法缩小实体瘤的大小,或者使用化学疗法迅速杀死癌细胞。特别地,化学疗法可引起耐药性,并且有时会限制可给药的剂量。它会引起严重的副作用,因此他们可能会排除潜在有效试剂的使用。因此,需要研发更具靶标特异性的和更有效的癌症疗法。

2、人的适应性免疫系统是一种非常精确的系统,其能够特异性地去除癌细胞。特别地,t细胞确定细胞介导的适应性免疫,并识别和去除细胞所暴露的非自身抗原或异常抗原。t细胞每个细胞表达约20,000至40,000个tcr分子,并识别apc的100,000个pmhc分子中的几种抗原(由其肽序列确定)以开始信号传导。此类tcr分子应作为高度敏感的传感器发挥作用,其需要识别出非常微小的抗原变化并传递信号。这种细胞介导的适应性免疫以非常精确的方式起作用,以有效去除癌细胞。如果抗原特异性的适应性免疫系统无法正常运行,则会在去除癌细胞的能力方面引起严重问题。例如,如果癌细胞表面上的蛋白pd-l1或pd-l2与t细胞表面上的蛋白pd-1结合,则t细胞将无法攻击癌细胞。因此,为了有效治疗癌症,有必要除去阻碍t细胞除去癌细胞能力的因素。

3、因此,发明人已经进行了研究以开发一种使用人类免疫系统的癌症治疗方法,并且发现抑制cntn4的活性和表达,可导致对癌症的发展、生长、侵袭和转移的显著抑制。


技术实现思路

1、技术方案

2、为了实现本公开的目的,本公开的一方面提供了一种用于治疗或预防癌症的药物组合物,其包含cntn4抑制剂作为活性成分。

3、术语“cntn4(接触蛋白-4)”是指由cntn4基因编码的蛋白,其属于免疫球蛋白超家族。据报道是糖基磷脂酰肌醇(gpi)-锚定的神经元膜蛋白,它作为细胞粘附分子起作用,并参与发育中的神经系统中轴突连接的形成。

4、cntn4可以为人源的cntn4。更具体地说,cntn4的氨基酸序列可以包括ncbi中公开的ncbi参考序列:np_783200.1的序列。另外,cntn4的氨基酸序列可以为或包括,但不限于,与ncbi参考序列:np_783200.1的每个序列具有至少80%、85%、90%或95%同一性的氨基酸序列,以及具有cntn4的特性或功能的氨基酸序列。

5、cntn4的基因可以为或包括编码人源的cntn4的氨基酸序列的核酸序列,或ncbi中公开的ncbi参考序列:nm_175607.3的核酸序列。另外,cntn4的核酸序列可以为或包括,但不限于,与ncbi参考序列:nm_175607.3的每个序列具有至少80%、85%、90%或95%同一性的核酸序列,以及能够产生具有cntn4的特性或功能的氨基酸的核酸序列。

6、术语“cntn4的抑制剂”是指抑制cntn4活性或表达的物质。

7、cntn4的抑制剂可以优选地抑制癌细胞逃避t细胞的功能。cntn4的抑制剂阻断癌细胞中存在的cntn4的活性,从而抑制cntn4使t细胞无法攻击癌细胞的机制,并维持t细胞对癌细胞的免疫活性。或者,cntn4的抑制剂特异性结合cntn4蛋白,并干扰cntn4与t细胞的结合。或者,cntn4的抑制剂抑制cntn4的特定代谢途径,以降低蛋白的表达,或导致cntn4变性,从而使蛋白丧失活性。因此,根据本公开的cntn4的抑制剂在治疗或预防癌症方面非常有效。

8、cntn4的抑制剂可以包括但不限于任何化合物、蛋白、融合蛋白、抗体、氨基酸、肽、病毒、碳水化合物、脂类、核酸、提取物或馏分,只要它抑制cntn4的活性或表达。

9、在一种实施方式中,与未用cntn4的抑制剂处理的癌细胞相比,cntn4的抑制剂是降低癌细胞中cntn4的表达的抑制剂。降低cntn4的表达可能是指由cntn4基因产生的mrna和/或蛋白减少,或者cntn4基因不产生mrna和/或蛋白。cntn4的抑制剂可包括但不限于以互补方式与cntn4基因的dna或mrna结合的反义核酸、sirna、shrna、mirna、核酶等。

10、术语“反义核酸”是指包含与某些mrna或其片段或其衍生物的序列互补的核酸序列的dna或rna,其与mrna中的互补序列结合或杂交,并抑制mrna翻译成蛋白。

11、术语“sirna(小干扰rna)”是指短双链rna,其能够通过切割某些mrna诱导rnai(rna干扰)。sirna包括具有与靶基因的mrna同源的序列的正义rna链,以及具有与其序列互补的反义rna链。sirna可以抑制靶基因的表达,因此可用于基因敲减、基因治疗等。

12、术语“shrna(短发夹rna)”是单链rna,其包括通过氢键形成双链部分的茎部分和环部分。它被诸如dicer的蛋白加工转化成sirna,并执行与sirna相同的功能。

13、术语“mirna(微小rna)”是指21至23个非编码rna,其在转录后通过促进靶rna的降解或通过抑制其翻译来调节基因表达。

14、术语“核酶”是指具有酶样功能的rna分子,其识别特定的碱基序列并将其切割相同。核酶包括与靶信使rna链的互补碱基序列特异性结合的区域,和切割靶rna的区域。

15、与cntn4基因的dna或mrna互补结合的反义核酸、sirna、shrna、mirna、核酶等可以抑制cntn4的mrna的翻译,抑制cntn4向细胞质中的转运、其成熟,或对cntn4的生物学功能至关重要的任何其他活动。

16、在一种实施方式中,与未用cntn4的抑制剂处理的癌细胞相比,cntn4的抑制剂是使癌细胞中cntn4的功能失活或降低其活性的抑制剂。cntn4的抑制剂可包括但不限于与cntn4蛋白特异性结合的化合物、肽、肽模拟物、融合蛋白、抗体、适配体等。

17、术语“特异性”或“特异性地”是指仅结合靶蛋白而不影响细胞中其他蛋白的能力。

18、术语“抗体”可以包括单克隆抗体、多克隆抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、嵌合体抗体、人源化抗体和人类抗体,并且还可以包括新抗体以及本领域已知或本领域中商业化的抗体。抗体不仅可以包括具有两条重链和两条轻链的全长形式,而且还可以包括抗体分子的功能片段,只要它们特异性结合cntn4即可。抗体分子的功能片段是指至少具有其抗原结合功能的片段,并且可以包括但不限于fab、f(ab')、f(ab')2、fv等。

19、术语“肽模拟物”是指抑制诱导cntn4活性的cntn4蛋白的结合域的肽或非肽。

20、术语“适配体”是指单链核酸(dna、rna或修饰的核酸),其本身具有稳定的三级结构,并且能够以高亲和力和特异性结合靶分子。

21、本公开的药物组合物中所包含的抑制cntn4的活性或表达的物质可以抑制cntn4对t细胞功能的抑制,并相应地可以增加或维持t细胞攻击和杀死癌细胞的能力。在此,与未用cntn4抑制剂处理的组相比,用cntn4抑制剂处理的组中t细胞攻击和杀死癌细胞的能力可提高5%至200%。因此,本公开的药物组合物可用于预防或治疗癌症。

22、可以通过本公开的药物组合物治疗或预防的癌症可以包括但不限于胃癌、肺癌、肝癌、结肠直肠癌、结肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑色素瘤、乳腺癌、硬化性腺病、子宫癌、子宫颈癌、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血癌、白血病、淋巴瘤、纤维腺瘤等。

23、根据本公开的药物组合物可以单独包含活性成分,或者可以另外包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、稳定剂、防腐剂等。

24、药学上可接受的载体可以包括,例如,用于口服给药或非口服给药的载体。用于口服给药的载体可以包括,例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。用于非口服给药的载体可以包括,例如,水、合适的油、盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇等。药学上可接受的稳定剂可以包括,例如,抗氧化剂,诸如硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸。药学上可接受的防腐剂可以包括,例如,苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇等。其他药学上可接受的载体可以是文献“remington's pharmaceutical sciences,19th ed.,mackpublishing company,easton,pa,1995”中公开的载体。

25、本公开的药物组合物可以使用各种方法给药于包括人类在内的动物。例如,它可以口服或肠胃外给药。肠胃外给药可以包括但不限于静脉内给药、肌内给药、动脉内给药、骨髓内给药、硬膜内给药、经皮给药、皮下给药、腹膜内给药、鼻内给药、肠内给药、局部给药、舌下给药、直肠给药等。

26、本公开的药物组合物可以制备成用于口服或肠胃外给药的制剂,具体取决于如上所述的给药途径。

27、使用本领域已知的方法,用于口服给药的制剂可以制备成粉末、颗粒剂、片剂、丸剂、糖衣丸剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、悬浮剂等形式。例如,本公开的活性成分可以与合适的赋形剂和/或佐剂混合,然后加工成颗粒混合物,以获得用于口服给药的片剂或糖衣片剂。合适的赋形剂的实例可以包括但不限于糖类,包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇等,淀粉类,包括玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉等,纤维素类,包括纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素等,以及填充剂,诸如明胶、聚乙烯吡咯烷酮等。任选地,可以加入崩解剂,诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或海藻酸钠。此外,本公开的药物组合物可以进一步包含抗凝剂、润滑剂、润湿剂、芳香剂、乳化剂和防腐剂等。

28、使用本领域已知的方法,用于肠胃外给药的制剂可以制成注射剂、凝胶剂、气雾剂、鼻吸入器的形式。

29、这些给药形式可以参考本领域已知的文献“remington's pharmaceuticalscience,15th edition,1975.mack publishing company,easton,pennsylvania18042,chapter 87:blaug,seymour”中公开的那些形式。

30、根据本公开的药物组合物的总有效剂量可以通过分次治疗方案以单剂量或以多剂量给药于受试者。

31、可以考虑多种因素,由本领域普通技术人员来确定根据本公开的药物组合物的适当剂量或药物组合物中活性成分的含量,所述因素诸如给药途径、给药次数、患者年龄、体重、健康状况、性别、疾病的严重性、饮食和排泄率等。例如,根据本公开的药物组合物的总剂量可以为患者每天每1kg体重约0.01μg至1000mg,或0.1μg至100mg。对剂型、给药途径和给药方法没有特别限制,只要药物组合物显示出本发明的效果即可。

32、本公开的另一个方面提供了一种用于受试者中免疫增强的药物组合物,其包含作为活性成分的cntn4抑制剂。

33、当将药物组合物给药于有需要的受试者时,它可以完全或部分降低受试者中cntn4的表达或活性,以提高t细胞介导的免疫应答的水平。

34、因此,本公开的药物组合物可以用于免疫增强。例如,它可以用于需要预防、治疗或改善与免疫缺陷、免疫力下降或免疫系统损伤相关的疾病的受试者。

35、本公开的另一个方面是提供一种cntn4抑制剂用于治疗或预防癌症的用途。并且,本公开的另一个方面是提供一种治疗或预防受试者癌症的方法,包括向受试者施用cntn4抑制剂。并且,本公开的另一个方面提供了一种受试者免疫增强的方法,包括向受试者施用cntn4抑制剂。在这些方法中,除非另有特别说明,否则相关术语的含义与上述药物组合物所解释的术语具有相同的含义。

36、本公开的另一个方面是提供一种筛选抗癌试剂的方法,包括:

37、(a)用候选抗癌试剂处理癌细胞;和

38、(b)测量癌细胞中一种或多种cntn4的表达或活性。

39、任选地,筛选抗癌试剂的方法可以进一步包括以下步骤:如果与未用候选抗癌试剂处理的组相比,用候选抗癌试剂处理的组显示cntn4 mrna或蛋白的表达水平较低,或者cntn4对t细胞活性的抑制水平较低,则将候选抗癌试剂确定为抗癌试剂。在此,较低的水平可意味着显著较低的水平。例如,较低或显著较低的水平可表示减少了5%至95%的量(例如,10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%和90%)。未用候选抗癌试剂处理的组可以是未添加任何物质的癌细胞,或者是用除cntn4抑制剂以外的任何物质(例如抗癌剂)处理的癌细胞。

40、术语“筛选”是指在蛋白、融合蛋白、抗体、肽、抗生素、酶、化合物或任何其他物质中发现具有特定性质(诸如敏感性或活性)的靶物质。

41、术语“候选抗癌试剂”可以指根据通常的选择方法随机选择的或被认为能够抑制cntn4的表达或活性的核酸、蛋白、抗体、化合物、提取物或天然物质。候选抗癌试剂可以优选为抑制cntn4的表达和/或活性的物质。

42、cntn4的表达或活性可以通过确定cntn4的mrna或蛋白的表达水平,或通过确定cntn4抑制t细胞活性的程度来进行测量。

43、确定cntn4的mrna表达水平的方法可以包括但不限于本领域公知的任何方法,诸如逆转录酶pcr、竞争性逆转录酶pcr、实时逆转录酶pcr、rna酶保护试验、rna印迹、dna芯片或rna芯片。

44、确定cntn4蛋白的表达水平的方法可以包括但不限于本领域常规已知的任何方法,诸如蛋白印迹、elisa、放射免疫分析、放射免疫扩散、ouchterlony免疫扩散、火箭免疫电泳、组织免疫组化、免疫沉淀法、补体结合测定法、facs或蛋白芯片。

45、确定cntn4抑制t细胞活性程度的方法可以包括但不限于本领域常规已知的任何方法,诸如rt-pcr、蛋白印迹、elisa、放射免疫法、放射免疫扩散、ouchterlony免疫扩散、火箭免疫电泳、免疫组化、免疫沉淀、完全固定测定(complete fixation assay)或facs。

46、另外,在本公开的筛选方法中,可以使用常规方法,诸如使cntn4蛋白与候选物质反应以测量活性、酵母双杂交、搜索与cntn4蛋白结合的噬菌体展示肽克隆、使用天然材料和化学库和hts(高通量筛选)、药物命中hts、基于细胞的筛选或基于dna阵列的筛选,来确认cntn4活性被抑制。

47、筛选抗癌试剂的方法可以在体外或体内进行。对于体内,用候选抗癌试剂处理癌细胞的步骤可以由向具有癌细胞或患有癌症的受试者施用候选抗癌试剂的步骤代替。这样的受试者可以是动物,如人、老鼠等。

48、筛选抗癌试剂的方法基于本发明中新公开,即抑制cntn4的活性或表达可以抑制癌细胞逃避t细胞的功能。本公开的筛选方法是非常有利的,因为它允许通过简单和廉价的方法容易地开发新的抗癌试剂。

49、本公开的另一个方面提供了一种为分析癌症预后提供必要信息的方法,包括测量从受试者分离的细胞或组织中cntn4的表达或活性。

50、在该方法中,除非另有特别说明,否则与cntn4的表达或活性及其测量相关的术语与上述组合物和筛选方法所解释的术语具有相同的含义。

51、术语“预后”是指关于疾病进展、疾病改善、疾病复发、转移和死亡可能性的预测。例如,在本公开中,预后是指治愈癌症患者或改善癌症患者状况的可能性。

52、从受试者中分离出的细胞或组织可以是癌细胞或已经发生癌症或存在癌细胞的组织。

53、提供癌症预后分析所需信息的方法基于以下事实:癌细胞中cntn4的较低的活性或表达可以增加t细胞的活性和增殖,从而增加癌症治疗效果。

54、本公开的另一方面提供一种用于治疗或预防癌症的药物组合物,其包含与cntn4特异性结合的抗cntn4抗体或其抗原结合片段。更具体地说,在与cntn4结合时,药物组合物可包含与cntn4的纤连蛋白2结构域结合的抗cntn4抗体或其抗原结合片段。并且,药物组合物可用于抗癌目的。

55、在与cntn4结合时,抗cntn4抗体或其抗原结合片段与cntn4的纤连蛋白2(fn2)结构域结合。纤连蛋白2结构域可包含seq id no:13的氨基酸序列。

56、cntn4由10个结构域(如ig1至ig6,和fn1至fn4)组成,并与体内淀粉样前体蛋白(app)结合(ig;ig样结构域,fn;纤连蛋白)。更具体地,cntn4的fn1至fn2结构域(结构域7至结构域8)与app的kpi(kunitz型蛋白酶抑制剂)结构域紧密结合。cntn4的fn1至fn2结构域(结构域7至结构域8)由seq id no:9的氨基酸序列组成,app的kpi结构域由seq id no:10的氨基酸序列组成。

57、当抗cntn4抗体或其抗原结合片段与cntn4结合时,cntn4与app的结合被阻断或抑制。因此,抗cntn4抗体或其抗原结合片段可用于抑制cntn4与app之间的相互作用。

58、本文中使用冠词“a”和“an”是指冠词的语法宾语的一个或多个(即至少一个)。举例来说,“成分”是指一种成分或多种成分。本文中使用术语“a、b和/或c”是指a,或b,或c,或a和b,或a和c,或b和c,或a、b和c。

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189、65                  70                  75                  80

190、tyr tyr cys gly gly tyr asp gly ser thr asp val phe gly ala gly

191、                85                  90                  95

192、thr thr leu thr val leu

193、            100

194、<210>  12

195、<211>  123

196、<212>  prt

197、<213>  artificial sequence

198、<220>

199、<223>  scfv ab1 vh

200、<400>  12

201、ala val thr leu asp glu ser glu gly gly leu gln thr pro gly gly

202、1               5                   10                  15

203、ala leu ser leu val cys lys ala ser gly phe thr phe ser ser phe

204、            20                  25                  30

205、asn met phe trp val arg gln ala pro gly lys gly leu glu tyr val

206、        35                  40                  45

207、ala glu ile ser gly gly gly gly ser thr trp tyr ala pro ala val

208、    50                  55                  60

209、lys gly arg ala thr ile ser arg asp asn gly gln ser thr val arg

210、65                  70                  75                  80

211、leu gln leu asn asn leu arg ala glu asp thr gly thr tyr tyr cys

212、                85                  90                  95

213、ala lys ser ala asp thr trp ser tyr gly ala ala thr ile asp ala

214、            100                 105                 110

215、trp gly his gly thr glu val ile val ser ser

216、        115                 120

217、<210>  13

218、<211>  98

219、<212>  prt

220、<213>  artificial sequence

221、<220>

222、<223>  domain 8 (fn2 domain)

223、<400>  13

224、thr pro ala asn val ser gly gly gly gly ser lys ser glu leu val

225、1               5                   10                  15

226、ile thr trp glu thr val pro glu glu leu gln asn gly arg gly phe

227、            20                  25                  30

228、gly tyr val val ala phe arg pro tyr gly lys met ile trp met leu

229、        35                  40                  45

230、thr val leu ala ser ala asp ala ser arg tyr val phe arg asn glu

231、    50                  55                  60

232、ser val his pro phe ser pro phe glu val lys val gly val phe asn

233、65                  70                  75                  80

234、asn lys gly glu gly pro phe ser pro thr thr val val tyr ser ala

235、                85                  90                  95

236、glu glu

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