MMP-12抑制剂的安全施用的制作方法

本申请涉及一种安全施用基质金属蛋白酶12(mmp-12)抑制剂的方法，和一种通过口服基质金属蛋白酶12(mmp-12)抑制剂提供经临床验证的安全治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)和肺纤维化的方法。

背景技术：

1、基质金属蛋白酶(mmps)由二十多种锌依赖的蛋白酶组成，具有广泛的生物活性。作为一个家族，mmp在结构上具有相似性，并有一系列共同的底物，但是单个mmp因其所处的环境不同而具有不同的功能。

2、在mmp家族中，mmp-12是一种巨噬细胞弹性蛋白酶，主要存在于肺泡巨噬细胞中。此外，支气管上皮细胞和气道平滑肌细胞也会产生mmp-12。在动物和人类内，这种蛋白酶在整个生命周期中通过其转换弹性蛋白的能力参与2型炎症和组织重塑。越来越多的证据表明，mmp-12参与慢性炎症性气道疾病的病理生理学研究。在哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)和/或肺纤维化患者中，气道重塑的程度和/或疾病的严重性与mmp-12的基因表达、局部气道浓度和/或活性相关。

3、哮喘、copd和肺纤维化是全球流行的肺部疾病。这些疾病的特点是气流阻塞和气道结构改变。因此，最好能用mmp-12抑制剂提供新的治疗方法，其具有没有严重不良反应的效果。特别是在治疗哮喘、copd和肺纤维化时，使用可口服的mmp-12抑制剂是可取的，它可以以最小的不良反应实现治疗相关的暴露量。

技术实现思路

1、本文公开了向受试者安全施用mmp-12抑制剂的方法，包括经临床验证的安全治疗哮喘、copd或肺纤维化的方法。

2、在一个总的方面，本文所述的是一种向有需要的人类受试者安全施用式(i)化合物或其药学上可接受的盐的方法：

3、

4、包括向所述受试者口服施用包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐和环糊精的药物组合物。

5、在一些实施方案中，每次施用的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约25mg至约600mg。

6、在一些实施方案中，每次施用的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。

7、在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用一次、两次或三次。

8、在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用一次。在这样的实施方案中，每天施用的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。

9、在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用两次。在这样的实施方案中，每次施用的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。

10、在一些实施方案中，当药物组合物每天口服施用两次时，每天施用的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg，或介于这些之间的任何剂量。

11、在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用三次。在这样的实施方案中，每次施用的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。

12、在一些实施方案中，当药物组合物每天口服施用三次时，每天施用的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约150mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg或1800mg，或介于这些之间的任何剂量。

13、在一些实施方案中，所述药物组合物的施用不会导致严重的不良反应。在某些实施方案中，严重的不良反应包括严重疲劳、过敏反应和关节痛。

14、在某些实施方案中，所述药物组合物的施用不会导致实验室评估、生命体征或心电图(ecg)与施用前基线相比发生临床显著变化。

15、在一些实施方案中，人类受试者需要哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)或肺纤维化治疗。

16、在另一个总的方面，本发明涉及一种治疗有需要的人类受试者的疾病的方法，该方法包括向受试者口服施用包含环糊精和式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：

17、

18、其中每次施用的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约25mg至约600mg，并且所述疾病选自下组：哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)和肺纤维化。

19、在一些实施方案中，该疗法是一种经临床验证的安全疗法。

20、在一些实施方案中，所述药物组合物每天口服施用一次、两次或三次。

21、在一些实施方案中，所述药物组合物每天口服施用一次。在这样的实施方案中，药物组合物以足以提供约每天25mg、每天50mg、每天100mg、每天200mg、每天300mg、每天400mg、每天500mg或600mg的式(i)化合物或药学上可接受的盐的量向受试者施用。

22、在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用两次。在这样的实施方案中，药物组合物以足以提供约每天100mg、每天200mg、每天300mg、每天400mg、每天500mg、每天600mg、每天700mg、每天800mg、每天900mg、每天1000mg、每天1100mg或1200mg的式(i)化合物或药学上可接受的盐的量每天向受试者施用两次。

23、在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用三次。在这样的实施方案中，药物组合物以足以提供约每天150mg、每天200mg、每天300mg、每天400mg、每天500mg、每天600mg、每天700mg、每天800mg、每天900mg、每天1000mg、每天1100mg、每天1200mg、每天1300mg、每天1400mg、每天1500mg、每天1600mg、每天1700mg或1800mg的式(i)化合物或药学上可接受的盐的量每天向受试者施用三次。

24、本发明的一个或多个实施方案的细节在下面的描述中阐述。其他特征和优点将从以下的详细描述和所附的权利要求书中显而易见。

1.一种向有需要的人类受试者安全施用式(i)化合物或其药学上可接受的盐的方法

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，每次施用的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用一次或两次。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用两次，且每次施用的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用两次，且每天施用的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg，或介于这些之间的任何剂量。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物的施用不会导致严重的不良反应。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述严重的不良反应选自下组：严重疲劳、过敏反应和关节痛。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物的施用不会导致实验室评估、生命体征或心电图(ecg)与施用前基线相比发生临床显著变化。

9.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用一次，且在受试者血浆中，所述药物组合物的施用实现从时间0外推至无穷大的浓度时间曲线下面积(auc0-inf)的平均值为约1680ng.hr/ml至约26000ng.hr/ml。

10.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用一次，且在受试者血浆中，所述药物组合物的施用实现观察到的最大浓度(cmax)的平均值不超过约2570ng/ml。

11.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用一次，且所述药物组合物的施用实现平均终末消除半衰期(t1/2)为约6小时至约7小时，优选约6.2小时至约6.9小时。

12.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用一次，且所述药物组合物的施用实现达到最大血浆浓度的时间(tmax)为约1小时至约6小时，优选约1小时至约3小时。

13.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用一次，且所述药物组合物的施用实现平均表观总清除率(cl/f)为约17.9l/h至约31.8l/h。

14.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用一次，且所述药物组合物的施用实现平均表观分布容积(vz/f)为约169l至约253l。

15.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用两次，且在受试者血浆中，所述药物组合物的施用实现从时间0外推至无穷大的浓度时间曲线下面积(auc0-inf)的平均值为约3550ng.hr/ml至约36300ng.hr/ml。

16.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用两次，且在受试者血浆中，所述药物组合物的施用实现观察到的最大浓度(cmax)的平均值不超过约3710ng/ml。

17.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用两次，且在受试者血浆中，所述药物组合物的施用实现，在6天内达到式(i)化合物的稳态状态。

18.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用两次，且所述药物组合物的施用实现平均终末消除半衰期(t1/2)为约6小时至约9小时，优选约6.6小时至约8.4小时。

19.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用两次，且所述药物组合物的施用实现达到最大血浆浓度的时间(tmax)为约0.5小时至约6小时，优选约1小时至约3小时。

20.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服两次，且所述药物组合物的施用实现平均表观总清除率(cl/f)为约16.2l/h至约23.1l/h。

21.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用两次，且所述药物组合物的施用实现平均表观分布容积(vz/f)为约158l至约291l。

22.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述人类受试者需要治疗的疾病选自下组：哮喘、慢性阻塞性肺病copd)和肺纤维化。

23.一种治疗有需要的人类受试者疾病的方法，所述方法包括向受试者口服施用包含环糊精和式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：

24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，每次施用的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。

25.根据权利要求23或24所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用一次或两次。

26.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用两次，且每次施用的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。

27.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用两次，且每天施用的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg，或介于这些之间的任何剂量。

28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其特征在于，所述组合物包含式(i)化合物。

29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于，所述式(i)化合物为无定形的。

30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其特征在于，所述环糊精是羟丙基β-环糊精(hpbcd)。

31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其特征在于，所述式(i)化合物与环糊精的重量比为1:1至1:10。