用于治疗胰腺癌及胆管癌的药物组合物的制作方法

本发明涉及一种在胰腺癌和胆管癌中抑制细胞增殖并且具有抗癌效果的药物组合物。本技术基于2021年7月30日向日本技术的特愿2021-126154号要求优先权，在此将该申请的内容引用于本说明书中。

背景技术：

1、血小板生长因子(pdgf)是参与各种癌症发病的强力的有丝分裂原并且构成了包含五种二硫化物二聚体(pdgf-aa、pdgf-ab、pdgf-bb、pdgf-cc、pdgf-dd)的家族。例如，在黑色素瘤、前列腺癌、大肠癌中，主要通过pdgfd(pdgf-dd)介导的信号传导来控制细胞的增殖。

2、例如，目前已明确：在黑色素瘤、前列腺癌、大肠癌中zic5(zic family member5(odd-paired homolog，drosophila))蛋白促进pdgfd的表达并且其引起fak(focaladhesion kinase)和stat3(signal transducer and activator of transcription 3)的活化且使黑色素瘤细胞的抗药性亢进，若使zic5基因的表达得到抑制则pdgfd基因的表达受到抑制、黑色素瘤细胞的细胞增殖受到抑制，zic5也有助于耐药性的亢进(非专利文献1、非专利文献2)。进而，还有报告称：在黑色素瘤中zic5蛋白质作为e-钙粘蛋白质的转录因子发挥功能，通过抑制zic5基因的表达，e-钙粘蛋白质的表达水平(表达量)降低受到抑制，能够抑制恶性化和获得转移性能(专利文献1)。另外，根据tcga(the cancer genome atlas)的数据库(https://www.cancer.gov/about-nci/organization/ccg/research/structural-genomics/tcga)，在人中，zic5在正常组织中除了脑和睾丸以外几乎未检测到表达，但在各种癌组织中高表达，在胰腺癌和胆管癌中也高表达。

3、与此相对，已知在胰腺癌及胆管癌中有pdgf-bb参与。例如，已经发现胰腺癌细胞通过pdgf-bb处理经由hippo/yap信号传导途径会显著促进细胞增殖并且会增强浸润性。另外，在胆管癌细胞中，通过pdgf-bb处理，促进刺猬(hh)生存信号的结果，明确了对trail(tumor necrosis factor-related apoptosis-induced ligand)诱导的细胞凋亡的保护(非专利文献4)。

4、胰腺癌和胆管癌都存在于腹部的较深位置，因此难以早期发现。其作为所谓的难治性癌，在日本的5年生存率低，胰腺癌为10％左右，胆管癌为20％左右。在这些癌症中，由于在诊断时已经有转移，所以外科治愈困难的情况较多，目前主要选择化学疗法。在化学疗法中，在胰腺癌中使用吉西他滨、替加氟·吉美拉西和奥替拉西钾(tegafur gimeraciloteracil potassium)复合剂、纳布紫杉醇等抗癌剂，但在容易持有对化学疗法的耐性上成为治疗中的问题点(非专利文献5)。另外，在胆管癌治疗中，作为化学疗法并用吉西他滨和顺铂等，然而它们对化学疗法的敏感性也低。在任一种癌症中，表现出高功效的分子靶向药尚未得到实用化。

5、胰腺癌和胆管癌伴随有胰腺炎和胆管炎等炎症的情形居多，揭示出炎症性细胞因子白细胞介素-6(il-6)和白细胞介素-22(il-22)促进了这些癌症的进展(非专利文献6～9)。il-6和il-22在癌细胞内激活stat3(signal transducer and activator oftranscription 3：信号转导和转录激活因子3)。在胰腺癌中，由il-22激活stat3信号，引起干细胞性基因和emt(上皮间充质转换)相关转录因子的表达增加，显示出干细胞性、肿瘤形成能力亢进(非专利文献6)。另外，stat3的表达促进肝内胆管癌的转移，与预后不良相关。目前已经明确在体外和体内stat3的过表达会促进肝内胆管癌的浸润(侵袭)、转移、增殖和stat3的磷酸化(非专利文献9)。

6、现有技术文献

7、专利文献

8、专利文献1：国际公开第2016/178374号

9、非专利文献

10、非专利文献1：satow et al.,cancer research,2017,vol.77(2),p.366-377.

11、非专利文献2：satow et al.,cancer science,2017,vol.108,p.2405-2412,doi:10.1111/cas.13419.

12、非专利文献3：li et al.,oncology reports,2021,vol.45,p.83-94.

13、非专利文献4：fingas et al.,hepatology,2011,vol.54(6),p.2076-2088.

14、非专利文献5：kato,diagnostics(basel),2021,vol.11,p.252

15、非专利文献6：he et al.,cancer research,2018,vol.78(12),p.3293-3305,doi:10.1158/0008-5472.can-17-3131.

16、非专利文献7：fukuda et al.,cancer cell,2011,vol.19,p.441-455.

17、非专利文献8：isomoto et al.,gastroenterology,2007,vol.132,p.384-396.

18、非专利文献9：yang et al.,oncotarget,2017,vol.8(5),p.7710-7721.

技术实现思路

1、发明想要解决的课题

2、本发明的主要目的在于提供一种在胰腺癌和胆管癌中抑制细胞增殖并且具有抗癌效果的药物组合物。

3、用于解决问题的手段

4、本发明人等进行了潜心的研究，结果发现在胰腺癌和胆管癌中通过抑制zic5蛋白质的细胞内存在量能够抑制细胞增殖来发挥抗癌效果，从而完成了本发明。

5、即，本发明的药物组合物及zic5蛋白降低剂如下所述。

6、[1]一种药物组合物，其以使zic5蛋白质的细胞内含量降低的物质作为有效成分，用于治疗胰腺癌或胆管癌。

7、[2]上述[1]的药物组合物，其中，所述使zic5蛋白质的细胞内含量降低的物质是抑制zic5基因表达的物质。

8、[3]上述[2]的药物组合物，其中，所述抑制zic5基因表达的物质是通过rna干扰来抑制zic5基因表达的核酸分子。

9、[4]上述[1]的药物组合物，其中，所述使zic5蛋白质的细胞内含量降低的物质是由下列通式(1)中任一者所示的化合物或其衍生物、它们的化合物的盐或者它们的溶剂化物。

10、

11、式中，r1～r2分别独立地为氢原子、卤原子、羟基、碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基、羟基烷基、烷氧基、甲酰基、酰氧基或任选具有取代基的四氢吡喃氧基。

12、[5]上述[1]的药物组合物，其中，所述使zic5蛋白质的细胞内含量降低的物质是由下列通式(2)中任一者所示的化合物或其衍生物、它们的化合物的盐或者它们的溶剂化物。

13、

14、式中，r1～r13分别独立地为氢原子、卤原子、羟基、碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基、羟基烷基、烷氧基、甲酰基、酰氧基或任选具有取代基的四氢吡喃氧基。

15、[6]上述[1]的药物组合物，其中，所述使zic5蛋白质的细胞内含量降低的物质是由下列通式(3)中任一者所示的化合物或其衍生物、它们的化合物的盐或者它们的溶剂化物。

16、

17、式中，r1～r7分别独立地为氢原子、卤原子、羟基、碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基、羟基烷基、烷氧基、甲酰基、酰氧基或任选具有取代基的四氢吡喃氧基。

18、[7]上述[1]的药物组合物，其中，所述使zic5蛋白质的细胞内含量降低的物质是由下列通式(4)中任一者所示的化合物或其衍生物、它们的化合物的盐或者它们的溶剂化物。

19、

20、式中，r1～r18分别独立地为氢原子、卤原子、羟基、碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基、羟基烷基、烷氧基、甲酰基、酰氧基或任选具有取代基的四氢吡喃氧基。

21、[8]上述[1]的药物组合物，其中，所述使zic5蛋白质的细胞内含量降低的物质是由下列通式(5)中任一者所示的化合物或其衍生物、它们的化合物的盐或者它们的溶剂化物。

22、

23、式中，r1～r3分别独立地为氢原子、卤原子、羟基、碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基、羟基烷基、烷氧基、甲酰基、酰氧基或任选具有取代基的四氢吡喃氧基。

24、[9]上述[1]的药物组合物，其中，所述使zic5蛋白质的细胞内含量降低的物质是由下列通式(6)中任一者所示的化合物或其衍生物、它们的化合物的盐或者它们的溶剂化物。

25、

26、式中，r1～r14分别独立地为氢原子、卤原子、羟基、碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基、羟基烷基、烷氧基、甲酰基、酰氧基或任选具有取代基的四氢吡喃氧基。

27、[10]上述[1]的药物组合物，其中，所述使zic5蛋白质的细胞内含量降低的物质是由下列通式(7)中任一者所示的化合物或其衍生物、它们的化合物的盐或者它们的溶剂化物。

28、

29、式中，r1～r14分别独立地为氢原子、卤原子、羟基、碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基、羟基烷基、烷氧基、甲酰基、酰氧基或任选具有取代基的四氢吡喃氧基。

30、[11]上述[1]的药物组合物，其中，所述使zic5蛋白质的细胞内含量降低的物质是由下列通式(8)中任一者所示的化合物或其衍生物、它们的化合物的盐或者它们的溶剂化物。

31、

32、式中，r1～r12分别独立地为氢原子、卤原子、羟基、碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基、羟基烷基、烷氧基、甲酰基、酰氧基或任选具有取代基的四氢吡喃氧基。

33、[12]上述[1]的药物组合物，其中，所述使zic5蛋白质的细胞内含量降低的物质是由下列通式(9)中任一者所示的化合物或其衍生物、它们的化合物的盐或者它们的溶剂化物。

34、

35、式中，r1～r12分别独立地为氢原子、卤原子、羟基、碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基、羟基烷基、烷氧基、甲酰基、酰氧基或任选具有取代基的四氢吡喃氧基。

36、[13]上述[1]至[12]中任一项的药物组合物，其中，所述胰腺癌或胆管癌是表达zic5蛋白质的癌症。

37、[14]上述[1]至[13]中任一项的药物组合物，其包含除了所述使zic5蛋白质的细胞内含量降低的物质以外的抗癌剂。

38、[15]上述[14]的药物组合物，其中，所述抗癌剂选自由braf抑制剂以及dna合成抑制剂所组成的组中一种以上。

39、[16]一种zic5蛋白质降低剂，其以上述通式(1)～(9)中任一项所示的化合物或其衍生物、它们的化合物的盐或者它们的溶剂化物作为有效成分。

40、发明效果

41、本发明的药物组合物和zic5蛋白降低剂对胰腺癌细胞和胆管癌细胞中的细胞增殖进行抑制，具有抗癌效果。因此，该药物组合物等是在胰腺癌和胆管癌治疗中非常有效的新型药剂。