用于癌症治疗的药物组合物

本发明涉及用于癌症治疗的药物组合物等。

背景技术：

1、癌症是日本国内的死亡原因第一位的疾病。一部分的癌症存活率有所改善，但是晚期癌症还没有适当的治疗法，需要开发更有效的治疗法。

2、环糊精(cyclodextrin:cyd)是一种将葡萄糖以α-1,4键合相连而成的环状麦芽寡糖，并且是能够将各种药物摄取至疏水腔内的单分子的主体分子(host molecule)。此外，cyd与胆固醇牢固地结合，从细胞膜的脂筏中拔出胆固醇，破坏其结构，因此作为筏(raft)抑制剂被广泛使用。例如，着眼于针对细胞内胆固醇的作用，将2-羟丙基-β-环糊精(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin:hp-β-cyd)临床应用于遗传性的脂质积蓄病尼曼匹克病(niemann-pick)c型(npc)。

3、专利文献1(国际公开第2014/087778号)和非专利文献1(yokoo et al.,plo sone,(2015)10(11):e0141946.)中，胆固醇对于肿瘤细胞的增殖、功能保持是必须的，由此假设hp-β-cyd本身具有抗肿瘤作用，通过体外(in vitro)证实了hp-β-cyd本身对白血病细胞的增殖抑制作用。

4、此处，除了对于癌症细胞有较高的杀细胞效果的抗癌药之外，还期待特别是使抗癌药选择性地且效率良好地送达至目标部位的药物送达系统(drug delivery system:dds)的构建。dds是指控制药物的体内动态且以药物治疗最优化为目标，分类为药物释放行为的控制、药物的吸收促进、向药物的目标组织的靶向等。作为将靶向能力赋予到载体上的方法，已知抗体、糖链、叶酸、转铁蛋白等配体修饰。

5、其中，叶酸，由于以下优点而作为配体分子被广泛使用：1)价格较低；2)叶酸受体(folate receptor:fr)由于在各种上皮癌症细胞中过量表达，在正常细胞中表达较低，因此通过fr介导的胞吞作用而癌症细胞选择性地被摄取；3)由于没有抗原性因此可以重复给药；4)由于分子量相对较小因此不易影响载体的细胞内动态等。

6、专利文献2(日本特开2014-1204号公报)中记载了：对甲基-β-环糊精修饰叶酸，将叶酸修饰甲基化-β-环糊精(fa-m-β-cyd)作为肿瘤细胞选择性的抗癌药来使用。

7、此外，专利文献3(日本特开2016-69520号公报)中记载了：向具有肿瘤蓄积能力的叶酸修饰环糊精导入亲水性的取代基(例如聚乙二醇基、羟丙基等)而提高溶解性，作为以向癌症的靶向为目标的dds是有用的。

8、现有技术文献

9、专利文献

10、专利文献1：国际公开第2014/087778号

11、专利文献2：日本特开2014-1204号公报

12、专利文献3：日本特开2016-69520号公报

13、非专利文献

14、非专利文献1：yokoo et al.,plos one,(2015)10(11):e0141946.

15、非专利文献2：okamatsu et al.,biomacromolecules,(2013)14,p.4420-4428

技术实现思路

1、发明所解决的技术问题

2、在所述情况下，需要新的用于癌症治疗的药物组合物等。

3、解决问题的技术手段

4、本发明人为了解决所述问题而进行反复深入研究的结果是，发现了通过修饰用于对羟烷基化环糊精或其衍生物赋予肿瘤细胞选择性的叶酸，可以提高对于高表达叶酸受体的肿瘤细胞的指向性，发挥更强的抗癌作用等，从而完成了本发明。

5、此处，提供如下所示的用于癌症治疗的药物组合物等。

6、[1-1]一种用于癌症治疗的药物组合物，其包含：选自叶酸修饰羟丙基环糊精、叶酸修饰羟丁基环糊精和叶酸修饰羟乙基环糊精中的叶酸修饰羟烷基化环糊精或其衍生物。

7、[1-2]根据上述[1-1]所述的药物组合物，其仅包含叶酸修饰羟烷基化环糊精或其衍生物作为有效成分。

8、[1-3]根据上述[1-1]或[1-2]所述的药物组合物，其中，

9、所述叶酸修饰羟烷基化环糊精或其衍生物为叶酸修饰羟丙基环糊精。

10、[1-4]根据上述[1-3]所述的药物组合物，其中，

11、所述叶酸修饰羟丙基环糊精为叶酸修饰羟丙基-β-环糊精。

12、[1-5]根据上述[1-1]～[1-4]中任一项所述的药物组合物，其与abl酪氨酸激酶抑制剂进行组合来使用。

13、[1-6]根据上述[1-1]～[1-5]中任一项所述的药物组合物，其中，

14、所述癌症为白血病。

15、[1-7]根据上述[1-1]～[1-6]中任一项所述的药物组合物，其为注射剂。

16、[2-1]一种癌症的治疗方法，其包含：

17、将包含选自叶酸修饰羟丙基环糊精、叶酸修饰羟丁基环糊精和叶酸修饰羟乙基环糊精中的叶酸修饰羟烷基化环糊精或其衍生物的组合物给药至需要的对象。

18、[2-2]根据上述[2-1]所述的方法，其中，

19、所述组合物仅包含叶酸修饰羟烷基化环糊精或其衍生物作为有效成分。

20、[2-3]根据上述[2-1]或[2-2]所述的方法，其中，

21、所述叶酸修饰羟烷基化环糊精或其衍生物为叶酸修饰羟丙基环糊精。

22、[2-4]根据上述[2-3]所述的方法，其中，

23、所述叶酸修饰羟丙基环糊精为叶酸修饰羟丙基-β-环糊精。

24、[2-5]根据上述[2-1]～[2-4]中任一项所述的方法，其中，

25、所述组合物与abl酪氨酸激酶抑制剂进行组合来给药。

26、[2-6]根据上述[2-1]～[2-5]中任一项所述的方法，其中，

27、所述癌症为白血病。

28、[2-7]根据上述[2-1]～[2-6]中任一项所述的方法，其中，

29、所述组合物为注射剂。

30、发明的效果

31、此处，提供一种新的用于癌症治疗的药物组合物。

技术特征：

1.一种用于癌症治疗的药物组合物，其包含：

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其仅包含叶酸修饰羟烷基化环糊精或其衍生物作为有效成分。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，

5.根据权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其与abl酪氨酸激酶抑制剂进行组合来使用。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其中，

7.根据权利要求1～6中任一项所述的药物组合物，其为注射剂。

技术总结
本发明提供一种用于癌症治疗的药物组合物，其包含选自叶酸修饰羟丙基环糊精、叶酸修饰羟丁基环糊精和叶酸修饰羟乙基环糊精中的叶酸修饰羟烷基化环糊精或其衍生物。由此，本发明提供一种新的用于癌症治疗的药物组合物等。

技术研发人员：木村晋也,久保田宁,本山敬一,东大志,有马英俊
受保护的技术使用者：国立大学法人佐贺大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/17