用于治疗癌症的组合疗法的制作方法

本发明涉及包括以下各项的组合物：人类组蛋白甲基转移酶ezh2的抑制剂、催化组蛋白h3(h3-k27)上赖氨酸27的一至三甲基化的prc2复合体的催化亚基、以及一种或多种其他的治疗药剂，特别是抗癌药剂，并且涉及用于治疗癌症的组合疗法方法。

背景技术：

1、组合疗法治疗癌症已变得更加常见，部分原因是由于通过多途径攻击疾病的已知优势。虽然在过去的几十年中已经确定了许多有效的组合疗法治疗，鉴于每年由癌症造成的持续大量的死亡，仍然对确定用于抗癌治疗的有效治疗方案存在持续的需要。

技术实现思路

1、本发明至少部分是基于这样的发现：ezh2抑制剂如化合物44(又名epz-6438、e7438)

2、

3、组合各种药剂，包括目前的标准治疗，不管ezh2突变状态，在某些癌症的治疗中是非常有效的。在某一个实施例中，该癌症是淋巴瘤。在某一个实施例中，该癌症是生发中心b细胞(gcb)起源的非霍奇金淋巴瘤(nhl)或弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。在某一个实施例中，该淋巴瘤是ezh2突变淋巴瘤。在某一个实施例中，该淋巴瘤是ezh2非突变或ezh2野生型淋巴瘤。本发明也是基于这样的发现：ezh2抑制剂(如化合物44)和糖皮质激素受体激动剂(grags)(如强的松、泼尼松龙或地塞米松)配合使用大大地提高癌症治疗效果。化合物44和泼尼松龙的组合延伸了对ezh2抑制敏感的细胞的范围，从仅仅带有突变的细胞延伸至所有gcb nhl细胞。

4、在一个方面，本发明涉及一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予治疗有效量的ezh2抑制剂和治疗有效量的标准治疗药剂。

5、在另一方面，本发明涉及一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予治疗有效量的包括ezh2抑制剂和标准治疗药剂的组合。

6、本发明的另一方面涉及一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予治疗有效量的包括ezh2抑制剂和标准治疗药剂的组合物。

7、在一些实施例中，ezh2突变淋巴瘤是y646、a682、或a692突变。

8、在一些实施例中，标准治疗药剂是选自下组的一种或多种化合物，该组由以下各项组成：r-chop组分、bcl抑制剂和bcr抑制剂。

9、在一些实施例中，r-chop是chop、泼尼松龙或地塞米松的grag组分。

10、在一些实施例中，r-chop是糖皮质激素受体激动剂。在某些实施例中，糖皮质激素受体激动剂是泼尼松龙或地塞米松。

11、在一些实施例中，阿霉素从r-chop中排除。

12、在一些实施例中，bcl抑制剂是纳威托克斯(navitoclax)、奥巴克拉或abt-19。

13、在一些实施例中，bcr抑制剂是利妥昔单抗、akt抑制剂mk-2206、艾代拉里斯(idelalisib)、曲美替尼(trametinib)、塔玛塔尼伯(tamatanib)、依维莫司(everolimus)、或依鲁替尼(ibrutinib)。

14、在一些实施例中，bcr抑制剂是pi3k/akt/mtor信号级联抑制剂。

15、在一些实施例中，bcr抑制剂是利妥昔单抗、mk-2206、艾代拉里斯、曲美替尼、塔玛塔尼伯、依维莫司、velcade、或依鲁替尼。

16、在一些实施例中，ezh2抑制剂和标准治疗药剂同时或依次给予。在其它实施例中，ezh2抑制剂在给予标准治疗药剂之前给予。

17、在一些实施例中，至少一个基因在患者中上调。在某些实施例中，被上调的基因是选自由瑟斯崔因(sestrin)、tnf、和gilz组成的组。在其它实施例中，被上调的基因是糖皮质激素靶基因。

18、在一些实施例中，基因的上调被用于决定或调整ezh2抑制剂和标准治疗药剂的治疗有效量。

19、在另一方面，本发明涉及一种筛选接受治疗的患者的方法，其中该患者是基于选自由瑟斯崔因、tnf、和gilz组成的组的一个或多个基因的表达谱来筛选的。

20、在一个方面，本发明涉及一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予治疗有效量的ezh2抑制剂和治疗有效量的标准治疗药剂，其中所述患者具有上调的瑟斯崔因、tnf、和gilz表达。

21、在一些实施例中，所述癌症ezh2抑制剂抗性或难治性癌症。

22、在一些实施例中，所述癌症的特征在于在h3k27上增加的三甲基化。

23、本发明的一个方面涉及ezh2抑制剂和grag的组合逆转在ezh2抑制剂抗性或难治性突变的细胞，包括携带ezh2突变的细胞的不敏感性。

24、在某些实施例中，ezh2抑制剂是化合物44或其药学上可接受的盐或溶剂化物和一种或多种其它治疗药剂。

25、本发明的其他特征和优点从以下详细说明和权利要求书将是清楚的。

技术特征：

1.一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予治疗有效量的ezh2抑制剂和治疗有效量的标准治疗药剂。

2.一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予包括ezh2抑制剂和标准治疗药剂的、治疗有效量的组合。

3.一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予包括ezh2抑制剂和标准治疗药剂的、治疗有效量的组合物。

4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症是非霍奇金淋巴瘤。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述非霍奇金淋巴瘤是dlbcl(弥漫性大b细胞淋巴瘤)或gcb(生发中心b细胞样)淋巴瘤。

6.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症是ezh2野生型癌症。

7.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征为在h3k27处增加的三甲基化。

8.如权利要求5所述的方法，其中所述淋巴瘤是ezh2突变体淋巴瘤。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述ezh2突变体淋巴瘤具有y646、a682或a692突变。

10.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症是ezh2抑制剂抗性或难治性癌症。

技术总结
本发明涉及包含人类组蛋白甲基转移酶EZH2的抑制剂和一种或多种其它治疗药剂、尤其是抗癌药剂例如强的松的组合物，并且涉及用于向对其有需要的受试者进行给药以治疗癌症的组合疗法方法。

技术研发人员：海克·凯尔哈克,萨拉·K·克努森,凯文·W·孔茨
受保护的技术使用者：EPIZYME股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11