TREK-1抑制剂氟西汀在制备治疗肺纤维化药物中的应用

本发明涉及生物医药，具体涉及一种trek-1抑制剂氟西汀在制备治疗肺纤维化药物中的应用。

背景技术：

1、特发性肺纤维化(ipf)是一种间质性肺病，主要是由于成纤维细胞增殖和细胞外基质(ecm)重塑，从而导致肺结构的不可逆损伤。ipf确诊后的平均生存期约为3年，目前除了吡非尼酮和尼达尼布对疾病进展具有中等疗效外，ipf尚无有效的治疗方法，终末期肺纤维化患者的治疗选择仅限于肺移植。尽管近年来对肺纤维化发病机制的研究取得系列进展，但使用各种抗肺纤维化药物也未能有效改善其不良预后，临床上可用于抑制肺纤维化的药物非常少。ipf的发病机制尚不完全清楚，因此了解肺纤维化的异质性并阐明纤维化发生的发生的细胞分子机制对于开发针对特发性肺纤维化的有效疗法至关重要。

2、双孔结构域钾离子(k+)(k2p)通道亚基由四个跨膜片段和两个成孔结构域组成，这些结构域串联排列并起同源或异源二聚体通道的作用，k2p通道是最近发现的钾离子通道家族，包含15个成员，这些成员分为六个亚家族。trek-1，又称kcnk2或k2p2.1，属于k2p通道，是一种机械敏感的通道，细胞膜脂质双层的机械张力可以有效激活trek-1通道。trek-1是在胎儿神经元，心脏组织和肺中高度表达的k2p通道。trek-1通过促进肿瘤细胞增殖和抑制肿瘤细胞凋亡而恶化各种肿瘤如卵巢癌和前列腺癌，trek-1也介导心肌梗死的病理生理过程，并与心脏肥大、纤维化和心力衰竭的发生有关，然而，trek通道对肺纤维化的影响尚不清楚。

3、氟西汀(百忧解)是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，是一种重要的抗抑郁临床药物，研究表明氟西汀可治疗系统性硬化症(一种纤维化疾病)的继发症，并且可抑制野百合碱诱导的大鼠肺动脉细胞外基质重塑和肺部炎症。trek-1活性受花生四烯酸，温度和ph调节，并被神经递质，激素和药物如抗抑郁药氟西汀抑制。trek-1通过改变肺泡上皮细胞的功能影响高氧诱导的急性肺损伤。研究表明，trek-1在成纤维细胞中的缺失可以保护小鼠免受应激超负荷诱导的心脏纤维化，这意味着trek-1在纤维化疾病中起着重要的调节作用。然而，其在肺纤维化中的具体作用及氟西汀对肺纤维化的作用尚未见报道。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明提出了一种trek-1抑制剂氟西汀在制备治疗肺纤维化药物中的应用，其目的是通过对于肺纤维化的发生机理研究，为肺纤维化防治以及检测提供新的途径和治疗靶点，采用以下技术方案：

2、trek-1抑制剂氟西汀在制备治疗肺纤维化药物中的应用。

3、作为优选，所述氟西汀通过抑制trek-1进而抑制成纤维细胞的增殖和活化。

4、作为优选，所述氟西汀可抑制促纤维化因子tgf-β1、ccr2分泌。

5、作为优选，所述治疗肺纤维化药物剂型为注射剂。

6、作为优选，所述治疗肺纤维化药物使用方式为腹腔注射给药

7、本发明的有益效果：

8、本发明通过大量研究发现trek-1介导的巨噬细胞m2激活和成纤维细胞转分化是导致肺纤维化的重要因素，而trek-1抑制剂氟西汀可以较好抑制trek-1所引起成纤维细胞活化，并发现了通过抑制trek-1可以进一步抑制巨噬细胞活化和促纤维化因子tgf-β1、ccr2分泌，具体揭示了trek-1在肺纤维化发生中的作用及机理，将为肺纤维化防治提供新的治疗靶点和治疗药物。

技术特征：

1.trek-1抑制剂氟西汀在制备治疗肺纤维化药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述氟西汀通过抑制trek-1进而抑制成纤维细胞的增殖和活化。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述氟西汀可抑制促纤维化因子tgf-β1、ccr2分泌。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗肺纤维化药物剂型为注射剂。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述治疗肺纤维化药物使用方式为腹腔注射给药。

技术总结
本发明公开了一种TREK‑1抑制剂氟西汀在制备治疗肺纤维化药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明系统阐明了TREK‑1在肺纤维模型和IPF病人肺中的高表达。采用腺病毒敲减或抑制剂氟西汀给药抑制TREK‑1，发现了TREK‑1介导巨噬细胞M2激活促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，同时TREK‑1直接介导成纤维细胞的活化，来组IPF病人的数据也证实TREK‑1参与巨噬细胞和成纤维细胞的活化。而氟西汀对TREK‑1的抑制则可以有效抑制成纤维细胞的增殖和活化，从而能够在体内抑制博来霉素引起的肺部形态学改变，减弱肺间质胶原沉积，达到减轻肺纤维化的作用。本发明提供了氟西汀作为TREK‑1抑制剂减轻肺纤维化的用途，将为肺纤维化防治提供新的治疗靶点和治疗药物。

技术研发人员：张云娜,周艳,罗自强,付佳锋
受保护的技术使用者：中南大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15