一种注射用胸腺法新冻干粉针剂及其制备工艺的制作方法

本发明涉及医药，尤其涉及一种注射用胸腺法新冻干粉针剂及其制备工艺。

背景技术：

1、胸腺法新为化学合成的由二十八个氨基酸组成的多肽。为n-乙酰基-l-丝氨酰-l-α-天冬氨酰-l-丙氨酰-l-丙氨酰-l-缬氨酰-l-α天冬氨酰-l-苏氨酰-l-丝氨酰-l-丝氨酰-l-α谷氨酰-l-异亮氨酰-l-苏氨酰-l-苏氨酰-l-赖氨酰-l-α-天冬氨酰-l-亮氨酰-l-赖氨酰-l-α-谷氨酰-l-赖氨酰-l-赖氨酰-l-α-谷氨酰-l-缬氨酰-l-缬氨酰-l-α-谷氨酰-l-α-谷氨酰-l-丙氨酿-l-α-谷氨酰-l-天冬酰胺。按无水、无醋酸物计算，含胸腺法新(c129h215n33o55)应为95.0％～105.0％。

2、胸腺法新属于胸腺肽类药物，主要用于调节机体免疫功能。常见的胸腺肽类药物包括胸腺肽、胸腺法新、胸腺五肽。20世纪90年代，赛生药业(06600.hk)前身sciclone us研发生产了胸腺法新。1996年，sciclone us出产的注射用胸腺法新(商品名：日达仙)获批在中国上市。

3、本品治疗慢性乙型肝炎和增强免疫系统反应性的作用机制尚未完全阐明。多项体外试验显示，本品通过刺激外周血液淋巴细胞丝裂原来促进t淋巴细胞的成熟，增加抗原或丝裂原激活后t细胞分泌的干扰素α、干扰素γ以及白介素2、白介素3等淋巴因子水平，同时增加t细胞表面淋巴因子受体水平。本品还可通过对cd4细胞的激活，增强异体和自体的人类混合淋巴细胞反应。本品可能增加前nk细胞的聚集，而干扰素可使其细胞毒性增强。体内试验显示，本品可以提高经刀豆蛋白a激活后小鼠淋巴细胞白介素2受体的表达水平，同时提高白介素2的分泌水平。

4、适应症：1.慢性乙型肝炎。2.作为免疫损害病者的疫苗免疫应答增强剂。免疫系统功能受到抑制者，包括接受慢性血液透析和老年病患者，本品可增强病者对病毒性疫苗，例如流感疫苗或乙肝疫苗的免疫应答。现有的胸腺法新冻干粉在制备过程中容易出现以下问题：1)溶液澄清度不稳定，随温度以及磷酸盐缓冲溶液加入量变化影响较大，温度控制较位重要。2)由于ph的影响，容易产生杂质。

技术实现思路

1、本申请实施例通过提供一种注射用胸腺法新冻干粉针剂及其制备工艺，解决了现有技术中存在的问题，其复溶时间短，稳定性好。

2、为了实现以上目的，本发明采用了以下技术方案：

3、一种注射用胸腺法新冻干粉针剂，包括以下成分：胸腺法新，赋型剂(甘露醇)，磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、叔丁醇。

4、为了进一步优化本发明，可优先选用以下技术方案：

5、优选的，以重量份数比，各组分配比为：胸腺法新120-180mg、甘露醇300-600mg、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠适量；叔丁醇：8-12ml，然后加注射用水至100ml。

6、优选的，以重量份数比，各组分配比为：胸腺法新160mg、甘露醇500mg、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠适量、叔丁醇：10ml，然后加注射用水至100ml。

7、一种制备胸腺法新冻干粉的方法，包括以下步骤：

8、首先配制药液，依据配方比例取取硫甘露醇500mg，溶于50g(10-30℃)注射用水中，搅拌溶解，再加入胸腺法新160mg，使之溶解，缓慢磷酸盐缓冲溶液(磷酸二氢钠和磷酸氢二钠加入适量混合)水溶液，调ph值至6.5-7.0，补加注射用水至100g，分装，1ml/瓶，半加塞；制得待冻干药液；

9、所述工艺还包括将上述配方的药物配制成冻干粉，进行如下处理：

10、a：将灌装合格品置入冻干机隔板上，制品温度保持在-35---40℃；

11、b：待冻干品装箱完毕后，再保持此温度预冻2-3小时；

12、c：冷凝器制冷至-50℃以下，抽真空至真空度≤0.3mbar，设定升温程序，搁板温度以2小时升温至-30℃，维持搁板温度2-4小时；

13、d：搁板温度以2小时的时间升温至-15℃，维持搁板温度10小时；

14、e：搁板温度以1小时的时间升温至15℃；

15、f：搁板温度以1小时的时间升温至35℃，保持5-8小时，压塞，出冻干机。

16、一种制备胸腺法新冻干粉的方法，包括以下步骤：

17、首先配制药液，依据配方比例取取硫甘露醇500mg，溶于50g(10-30℃)注射用水中，搅拌溶解，再加入胸腺法新160mg，使之溶解，缓慢磷酸盐缓冲溶液(磷酸二氢钠和磷酸氢二钠加入适量混合)水溶液，调ph值至6.5-7.0，补加注射用水至100g，分装，1ml/瓶，半加塞；制得待冻干药液；

18、所述工艺还包括将上述配方的药物配制成冻干粉，进行如下处理：

19、a：将灌装合格品置入冻干机隔板上，制品温度保持在-35---40℃；

20、b：待冻干品装箱完毕后，再保持此温度预冻2-3小时；

21、c：冷凝器制冷至-50℃以下，抽真空至真空度≤0.3mbar，设定升温程序，搁板温度以2小时升温至-30℃，维持搁板温度2-4小时；

22、d：搁板温度以2小时的时间升温至-5℃，维持搁板温度6-8小时；

23、e：搁板温度以1小时的时间升温至15℃；

24、f：搁板温度以1小时的时间升温至35℃，保持5-8小时，压塞，出冻干机。

25、优选的，配置药液过程中配制温度为10-30℃。

26、优选的，配置药液过程利用磷酸二氢钠、磷酸氢二钠调节ph至6.5-7.0。

27、本申请实施例中提供的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：

28、1、相比于原制备工艺，本工艺控制升温最高值为35°，目的为溶液澄清度不稳定，随温度以及磷酸盐缓冲溶液加入量变化影响较大，温度控制较位重要。

29、2、相比于原制备工艺，本产品制备过程ph值范围收窄，有利于产品稳定性，减少杂质的产生。此外解决了冻干以下难点：冻干过程中温度过高，会造成有关物质增长显著、冻干品复溶澄清度不合格、冻干品产品稳定性较差；制品最高温度控制：35℃以下最好，产品稳定性更好；一次升华温度-5℃，在产品稳定的前提下，缩短冻干周期。冻干制品水分：不大于3％。

技术特征：

1.一种注射用胸腺法新冻干粉针剂，其特征在于，包括以下成分：胸腺法新，赋型剂(甘露醇)，磷酸二氢钠、磷酸氢二钠。

2.根据权利要求1所述的一种注射用胸腺法新冻干粉针剂，其特征在于：以重量份数比，各组分配比为：胸腺法新120-180mg、甘露醇300-600mg、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠适量；然后加注射用水至100ml。

3.根据权利要求1所述的一种注射用胸腺法新冻干粉针剂，其特征在于：以重量份数比，各组分配比为：胸腺法新160mg、甘露醇500mg、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠适量，然后加注射用水至100ml。

4.一种制备权利要求1中所述的胸腺法新冻干粉的方法，包括以下步骤：

5.一种制备权利要求1中所述的胸腺法新冻干粉的方法，包括以下步骤：

6.根据权利要求4所述的一种制备胸腺法新冻干粉的方法，其特征在于：配置药液过程中配制温度为10-30℃。

7.根据权利要求4所述的一种制备胸腺法新冻干粉的方法，其特征在于：配置药液过程利用磷酸二氢钠、磷酸氢二钠调节ph至6.5-7.0。

技术总结
本发明公开了一种注射用胸腺法新冻干粉针剂，包括以下成分：胸腺法新，赋型剂(甘露醇)，磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，它是一种常温保存即可，同时复溶时间短，稳定性好的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂。

技术研发人员：张立峰,王新房,史芳芳,杨晓霞,邢宝华,张银霞,常欢
受保护的技术使用者：开封明仁药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11