ADH503在制备预防或治疗NLRP3炎症小体激活相关疾病的药物中的应用

本发明涉及生物医药，尤其涉及adh503在制备预防或治疗nlrp3炎症小体激活相关疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、炎性小体是细胞质中由多种蛋白组成的复合物，包括胞浆内的模式识别受体(prrs)、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containinga card，asc)和半胱天冬酶-1的前体(pro-caspase-1)。炎性小体通过模式识别受体(prrs)识别病原体相关分子模式(pamps)和损伤相关分子模式(damps)并激活caspase-1，在天然免疫中起重要作用。目前已发现的炎症小体有多种，包括nlrp1炎症小体、nlrp3炎症小体、nlrc4炎症小体和aim2炎症小体等。

2、nlrp3炎症小体是最广泛存在的炎症小体形式之一，其可以感应包括病原体、毒力因子(尼日利亚菌素)、核酸、无机颗粒(二氧化硅和石棉)、微结晶体(胆固醇结晶和尿酸钠结晶)在内的多种刺激信号，在天然免疫中发挥着极为重要的角色。除了病原微生物感染，人体免疫代谢疾病也时常伴随nlpr3炎症小体异常激活。因此，nlrp3炎症小体是治疗炎症性疾病非常重要的干预靶点，对调节炎症反应、治疗多种免疫代谢疾病至关重要。

3、目前的大多数小分子抑制剂对nlrp3炎症小体激活阶段直接作用的证据相对较少，因而缺乏特异性。例如异甘草素、酮代谢物β-羟基丁酸酯、小白菊内酯和bay 11-7082被报道可以抑制nf-κb转录通路，可能通过抑制nlrp3炎症小体以及炎症因子基因和蛋白水平的表达，从而抑制炎症小体激活。β-羟基丁酸酯针对nlrp3炎症小体的上游信号，通过抑制钾离子外流，从而间接抑制nlrp3炎症小体激活。因此发现更多nlrp3炎症小体的特异性抑制剂和作用靶点，对解决炎症性疾病具有重要意义。

4、现有研究显示，产气荚膜梭菌可以产生20多种复杂的毒素，大部分需要与宿主细胞的受体结合，激活细胞内部的信号通路从而导致细胞死亡。产气荚膜梭菌溶血素o(perfringolysin o,pfo)pfo属于一类胆固醇依赖性溶血素(cdc)家族，存在于大多数细菌亚型当中。虽然胆固醇被认为是pfo膜结合受体，然而并没有直接的证据显示pfo通过胆固醇激活细胞内的信号通路。尽管目前研究已经认识到pfo在产气荚膜梭菌发病机理中的重要性，但我们所知其在疾病中的特定作用仍然知之甚少。

技术实现思路

1、本发明为了解决上述问题，提供了一种小分子激动剂adh503的医药学新用途，可作为nlrp3炎症小体活化的抑制剂，尤其是细菌毒素pfo诱导的nlrp3炎症小体活化。adh503可以抑制pfo诱导的nlrp3炎症小体激活，且该抑制作用并没有影响炎症小体各组分的表达，为细菌毒素造成的炎症疾病开发提供新的抗炎靶点。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明的第一方面提供了adh503在制备预防或治疗nlrp3炎症小体激活相关疾病的药物中的应用。

4、adh503((z)-leukadherin-1 choline)是一种靶向胰腺癌的小分子激动剂，其结构如下，制备方法可参见相关现有技术，也可以通过购买市售产品获得。

5、

6、优选地，所述的nlrp3炎症小体激活包括细菌毒素pfo引起的nlrp3炎症小体激活。

7、优选地，所述的nlrp3炎症小体激活包括asc寡聚化、caspase-1活化、成孔蛋白gsdmd活化和il-1β分泌中的一种或多种。

8、优选地，所述的nlrp3炎症小体激活相关疾病包括免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和自身炎症性疾病中的一种或多种。

9、本发明的第二方面提供了一种预防或治疗nlrp3炎症小体激活相关疾病的药物，包括adh503和药学上可接受的载体。

10、优选地，抑制剂中的adh503含量为5-20μm。

11、与现有技术相比，本发明的有益效果：

12、(1)现有研究显示，adh503在胰腺癌小鼠模型中，adh503可以抑制骨髓细胞数量，减少肿瘤细胞在肿瘤周围的迁移和浸润，增强树突状细胞的免疫活性，通过改善肿瘤微环境，帮助杀伤性t细胞攻击肿瘤，使小鼠的肿瘤增长减慢，小鼠存活率显著提升。发明人前期的研究结果发现产气荚膜梭菌分泌的pfo可以激活细胞内的nlrp3炎症小体并导致免疫细胞的炎症性死亡。本发明创造性的发现，adh503具有抑制炎症小体活化的作用。

13、(2)本发明研究显示，adh503可通过抑制asc蛋白寡聚化，抑制asc与nlrp3的结合，实现对nlrp3炎症小体激活的抑制。

14、(3)本发明研究显示，adh503能够抑制细菌毒素pfo诱导的caspase-1蛋白的活化，减少gsdmd的识别切割及炎症细胞因子il-1β的成熟和分泌，实现对nlrp3炎症小体激活的抑制。

15、(4)本发明研究显示，不影响巨噬细胞的线粒体功能，不是通过对线粒体ros抑制发挥其抑制作用。本发明研究还显示，adh503不是通过影响钾离子外泄发挥其抑制作用。可见，adh503对nlrp3炎症小体激活的抑制作用并没有影响炎症小体各组分的表达，更为安全。

技术特征：

1.adh503在制备预防或治疗nlrp3炎症小体激活相关疾病的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的nlrp3炎症小体激活包括细菌毒素pfo引起的nlrp3炎症小体激活。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的nlrp3炎症小体激活包括asc寡聚化、caspase-1活化、成孔蛋白gsdmd活化和il-1β分泌中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的nlrp3炎症小体激活相关疾病包括免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和自身炎症性疾病中的一种或多种。

5.一种预防或治疗nlrp3炎症小体激活相关疾病的药物，其特征在于，包括adh503和药学上可接受的载体。

6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，抑制剂中的adh503含量为5-20μm。

技术总结
本发明提供了ADH503在制备预防或治疗NLRP3炎症小体激活相关疾病的药物中的应用，涉及生物医药技术领域。本发明首次发现小分子激动剂ADH503可作为NLRP3炎症小体活化的抑制剂，尤其是细菌毒素PFO诱导的NLRP3炎症小体活化。ADH503可以抑制PFO诱导的NLRP3炎症小体激活，且该抑制作用并没有影响炎症小体各组分的表达，为细菌毒素造成的炎症疾病开发提供新的抗炎靶点。

技术研发人员：薛岩松,任颖,李亚博,王馨懿
受保护的技术使用者：中国农业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11