眼用制剂及其制备方法与流程

本发明涉及阿托品滴眼液制备，具体而言，涉及一种眼用制剂及其制备方法。

背景技术：

1、眼睛是人类最重要的器官之一，为人们适应社会生活提供了保障。随着人们生活水平的提高以及生活节奏的加快，各类电子产品已成为生活的必需品，人们越来越多地依赖电脑、电视等视频显示终端进行各种活动，人们的用眼时间比过去数十年多出几倍，让眼睛得到休息的时间越来越少。特别是对于青少年和儿童而言，随着社会的进步，学习任务日渐繁重，极少的课外活动时间，而学习、读书、写字等的时间越来越长，持续长时间的工作或不正当的过度使用眼睛，如看小说，打电子游戏、看电视等使睫状肌持续收缩，处于痉挛状态，时间长了就会发生近视。

2、目前，我国近视的发生率已由世界第三位上升到仅次于日本的第二位，全国近视眼人数约有4亿，近视人口发生率为30～35％，约是世界平均水平的1.5倍。近年来，中国近视眼率有急剧增加的趋势，而且发病年龄小，发病率高，学生是近视主要的发病群体，我国青少年患者近视数量呈几何级增长，其中青少年近视有2亿多人，中国青少年近视发病率高达50％～60％，每年新增近视眼约为6％。中国学生的近视率排到了世界第二，仅次于新加坡，其中小学生的发病率是30％～40％，初中生的发病率为50％～60％，高中生为70％～80％，大学生则高达90％以上。

3、鉴于青少年儿童近视的现状，目前全球尚无有效药物可以治疗近视，所以对于近视的预防工作就显得尤为重要。研究表明，阿托品类药物滴眼液能有效延缓儿童近视，新加坡的眼科专家经过多年的研究表明，低浓度的阿托品滴眼液是目前来说非常好的预防和延缓近视的方法。

4、但是低浓度的阿托品滴眼液在制备、生产和长期储存过程中，由于阿托品类药物分子中含有酯键，不稳定，如果处置方式不当，就会受到温度、光照、溶液ph、储存时间等的影响，而在溶液中发生变质甚至失效，产生相应的醇或者酸，这些产物即不具有临床药效，而且患者使用变质的滴眼液时，可能还会存在一定的安全隐患和副作用。

5、因此，研发一种能够有效预防青少年近视、主药稳定、高效安全无副作用的低浓度阿托品眼药水，是本领域有关研发和医务人员亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明的主要目的在于提供一种眼用制剂及其制备方法，以解决现有技术中的眼药水的主药不稳定、易导致安全性难以保障的问题。

2、为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种眼用制剂的制备方法，该制备方法包括：将包括硫酸阿托品、地夸磷索钠、稳定剂与注射用水的物料进行超声波搅拌混合后灭菌，得到眼用制剂。

3、进一步地，上述制备方法包括：将硫酸阿托品、地夸磷索钠、稳定剂和注射用水进行超声波搅拌混合后，得到混合物；加入ph调节剂和渗透压调节剂调节混合物的ph值和渗透压后，得到调节后混合物；采用抑菌剂对调节后混合物进行灭菌，得到眼用制剂；优选超声波搅拌混合的超声波频率为20～80khz，功率为100～2000w，强度为0.1～10w/cm2；优选强度为1～5w/cm2；优选超声波搅拌混合的温度为20～40℃，优选超声波搅拌混合的时间为20～150min；优选超声波搅拌混合的时间为40～100min；优选超声波搅拌混合的超声波装置为浴槽式超声波发生器或探头式超声波发生装置。

4、进一步地，以质量百分比计，上述混合物包括：0.001～1％的硫酸阿托品、0.1～5％的地夸磷索钠、0.001～5％的稳定剂以及余量的注射用水。

5、进一步地，以质量百分比计，上述硫酸阿托品的含量为0.005～0.1％，优选为0.01～0.05％。

6、进一步地，以质量百分比计，上述地夸磷索钠的含量为1～5％。

7、进一步地，上述硫酸阿托品与地夸磷索钠的质量比为1：10～1：100，优选为1：20～1：50。

8、进一步地，以质量百分比计，上述稳定剂的含量为0.001～1％，优选为0.01～0.5％，优选稳定剂选自酒石酸、草酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、醋酸、醋酸钠、硼酸、硼酸钠、硼砂中的任意一种或多种。

9、进一步地，上述渗透压调节剂选自氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖中的任意一种或多种；优选混合物的渗透压为280～380mosm/l，优选为290～330mosm/l，进一步地优选为300～320mosm/l；优选ph调节剂选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、柠檬酸钠中的任意一种或多种，优选混合物的ph值为3.5～6.0，优选为4.5～5.5；以质量百分比计，优选混合物还包括0.001～0.1％的抑菌剂，优选抑菌剂的含量为0.005～0.05％，优选为0.01～0.03％，进一步地优选抑菌剂选自硼酸、羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、醋酸苯汞、山梨酸、三氯叔丁醇、硫柳贡、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的任意一种或多种。

10、进一步地，上述灭菌的方法选自滤膜过滤、热压法干热法、辐射法、紫外线杀菌法、低温间歇灭菌法中的任意一种或多种。

11、根据本发明的另一方面，提供了一种眼用制剂，该眼用制剂由上述制备方法制备得到，优选眼用制剂选自滴眼剂型、洗眼剂型、眼内注射溶液型、眼膏型、眼膜剂型、眼用凝胶型中的任意一种或多种剂型。

12、应用本发明的技术方案，通过超声波搅拌混合地夸磷索钠与硫酸阿托品，可以使地夸磷索钠分子结构中的活化酸(磷酸)羟基与硫酸阿托品中的硫酸酯键进行酯交换反应，由于与活化酸(磷酸)羟基相连的是包含有二核苷酸基团有机分子片段，从而使得新形成的磷酸酯键更加稳定，进而使地夸磷索钠的二核苷酸基团与硫酸阿托品的有效分子片段全部集中于一体，不仅保留了硫酸阿托品与地夸磷索钠的优良性能，使得眼用制剂具有预防和治疗近视、改善眼表的泪膜稳定性的作用，同时使得该眼用制剂的稳定性较高，在使用的过程中极大地降低了安全隐患。将眼用制剂滴入人眼后，在人眼表的滞留时间更长，不易流失，效果更好，不易被微生物污染，增强了低浓度阿托品类滴眼液在防治青少年儿童近视的药效，且以上制备方法操作方便，成本较低，易于工业化推广实现。

技术特征：

1.一种眼用制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，以质量百分比计，所述混合物包括：

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，以质量百分比计，所述硫酸阿托品的含量为0.005～0.1％，优选为0.01～0.05％。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，以质量百分比计，所述地夸磷索钠的含量为1～5％。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述硫酸阿托品与所述地夸磷索钠的质量比为1：10～1：100，优选为1：20～1：50。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，以质量百分比计，所述稳定剂的含量为0.001～1％，优选为0.01～0.5％，优选所述稳定剂选自酒石酸、草酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、醋酸、醋酸钠、硼酸、硼酸钠、硼砂中的任意一种或多种。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖中的任意一种或多种；优选所述混合物的渗透压为280～380mosm/l，优选为290～330mosm/l，进一步地优选为300～320mosm/l；

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述灭菌的方法选自滤膜过滤、热压法干热法、辐射法、紫外线杀菌法、低温间歇灭菌法中的任意一种或多种。

10.一种眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂由权利要求1至9中任一项所述制备方法制备得到，优选所述眼用制剂选自滴眼剂型、洗眼剂型、眼内注射溶液型、眼膏型、眼膜剂型、眼用凝胶型中的任意一种或多种剂型。

技术总结
本发明提供了一种眼用制剂及其制备方法。该制备方法包括：将包括硫酸阿托品、地夸磷索钠、稳定剂与注射用水的物料进行超声波搅拌混合后灭菌，得到眼用制剂。通过超声波搅拌混合地夸磷索钠与硫酸阿托品，可以使地夸磷索钠分子结构中的活化酸(磷酸)羟基与硫酸阿托品中的硫酸酯键进行酯交换反应，由于与活化酸(磷酸)羟基相连的是包含有二核苷酸基团有机分子片段，从而使得新形成的磷酸酯键更加稳定，进而使地夸磷索钠的二核苷酸基团与硫酸阿托品的有效分子片段全部集中于一体，不仅保留了硫酸阿托品与地夸磷索钠的优良性能，在人眼表的滞留时间更长，不易流失，效果更好，且以上制备方法操作方便，成本较低，易于工业化推广实现。

技术研发人员：李大伟,李文龙,孟松,段程程,鲍亚童,姜楚轩,林天翼
受保护的技术使用者：上海阿尔福斯医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11