一种硼替佐米基小分子纳米药物及其制备方法和应用

本发明属于医药，具体涉及一种硼替佐米基小分子纳米药物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、硼替佐米(bortezomib,btz)是第一个获准用于治疗癌症患者的蛋白酶体抑制剂。硼替佐米主要用于治疗如多发性骨髓瘤(multiple myeloma,mm)和小细胞淋巴瘤在内的血液肿瘤，有临床研究表明它对多种肿瘤细胞的体外毒性也有效。鸟苷(guanosine,guo)是一种参与细胞外信号传导的内源性核苷，具有神经保护作用，也具有诱导癌细胞分化的作用。但硼替佐米这些药物一方面溶解度差，另一方面毒性较大，因此如何有效给药是亟需解决的问题。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明提供了一种小分子纳米药物，溶解度好，且可以在不借助载体的情况下自行实现给药。

2、一种硼替佐米-鸟苷偶联药物，其结构如下所示：

3、

4、一种上述硼替佐米-鸟苷偶联药物的制备方法，包括：

5、将硼替佐米和鸟苷加入到有机溶剂中，加入碱试剂、无水硫酸钠，混匀反应，结束后旋蒸，得到白色固体产物硼替佐米-鸟苷偶联药物。

6、在本发明的一种实施方式中，硼替佐米和鸟苷的摩尔比为1：(0.8-2)。具体优选1：1

7、在本发明的一种实施方式中，有机溶剂为四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺中任意一种或两种组合。

8、在本发明的一种实施方式中，有机溶剂为四氢呋喃和n,n-二甲基甲酰胺组合时，四氢呋喃和n,n-二甲基甲酰胺的体积比为3：1。

9、在本发明的一种实施方式中，硼替佐米相对有机溶剂的浓度为0.025mmol/ml。

10、在本发明的一种实施方式中，反应的温度为30-60℃，时间为15-30h。具体可选40℃反应24h。

11、在本发明的一种实施方式中，碱试剂为三乙胺。

12、在本发明的一种实施方式中，三乙胺与硼替佐米的摩尔比为(2-4)：1。

13、在本发明的一种实施方式中，无水硫酸钠相对有机溶剂的用量为25mg/ml。

14、在本发明的一种实施方式中，上述制备方法的合成路线如下所示：

15、

16、本发明还提供一种硼替佐米-鸟苷纳米药物的制备方法，包括：

17、将上述硼替佐米-鸟苷偶联药物溶解在四氢呋喃中，然后缓慢滴加水，搅拌一段时间，转移至通风橱下继续搅拌，得到含硼替佐米-鸟苷纳米药物的溶液。

18、在本发明的一种实施方式中，硼替佐米-鸟苷偶联药物溶解在四氢呋喃中的浓度为10mg/ml。

19、在本发明的一种实施方式中，水与四氢呋喃的体积比为5:1。

20、在本发明的一种实施方式中，所得含硼替佐米-鸟苷纳米药物的溶液中硼替佐米-鸟苷纳米药物的浓度为2mg/ml。

21、本发明基于上述制备方法提供一种硼替佐米-鸟苷纳米药物。

22、本发明还提供上述硼替佐米-鸟苷纳米药物在抗癌药物制备中的应用。

23、在本发明的一种实施方式中，癌症包括：多发性骨髓瘤(multiple myeloma,mm)、小细胞淋巴瘤。

24、本发明的有益效果：

25、本发明小分子纳米药物可以在不借助载体的情况下自行实现给药。通过避免使用额外的载体，所制备的小分子纳米药物具载药量高(有的甚至可以达到100％)；精确可调的装药定量；无载体诱导的长期毒性等优点。

技术特征：

1.一种硼替佐米-鸟苷偶联药物，其特征在于，其结构如下所示：

2.一种权利要求1所述的硼替佐米-鸟苷偶联药物的制备方法，其特征在于，包括：

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，硼替佐米和鸟苷的摩尔比为1：(0.8-2)。具体优选1：1。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，有机溶剂为四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺中任意一种或两种组合；当有机溶剂为四氢呋喃和n,n-二甲基甲酰胺组合时，四氢呋喃和n,n-二甲基甲酰胺的体积比为3：1。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，硼替佐米相对有机溶剂的浓度为0.025mmol/ml。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，碱试剂为三乙胺。

7.一种硼替佐米-鸟苷纳米药物的制备方法，其特征在于，包括：

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，，硼替佐米-鸟苷偶联药物溶解在四氢呋喃中的浓度为10mg/ml；水与四氢呋喃的体积比为5:1。

9.权利要求7或8所述的制备方法制得的一种硼替佐米-鸟苷纳米药物。

10.权利要求9所述硼替佐米-鸟苷纳米药物在抗癌药物制备中的应用。

技术总结
本发明公开了一种硼替佐米基小分子纳米药物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明将硼替佐米和鸟苷加入到有机溶剂中，加入碱试剂、无水硫酸钠，混匀反应，结束后旋蒸，得到白色固体产物硼替佐米‑鸟苷偶联药物；将上述硼替佐米‑鸟苷偶联药物溶解在四氢呋喃中，然后缓慢滴加水，搅拌一段时间，转移至通风橱下继续搅拌，得到硼替佐米‑鸟苷纳米药物。本发明纳米药物可以在不借助载体的情况下自行实现给药。通过避免使用额外的载体，所制备的小分子纳米药物具载药量高(有的甚至可以达到100％)；精确可调的装药定量；无载体诱导的长期毒性等优点。

技术研发人员：顾敏,杨敏,严骏杰,王立振,潘栋辉,徐宇平,王辛宇,陈重阳
受保护的技术使用者：江南大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13