一种醋酸亮丙瑞林缓释微球及其制备方法与流程

本发明涉及药物缓释领域，具体地涉及一种醋酸亮丙瑞林缓释微球及其制备方法。

背景技术：

1、亮丙瑞林是一种人工合成的促性腺素释放激素类似物，可有效的用于前列腺癌、子宫内膜异位、性早熟等疾病。常规的亮丙瑞林制剂生物半衰期较短、制剂稳定性差、口服给药难以吸收、且服药后副作用大。

2、通过生物可降解材料高分子聚合物作为骨架材料，将亮丙瑞林药物包裹成微球，可以作为一种缓控释制剂进行制备。醋酸亮丙瑞林(本文有时称为“抑那通”)常见的制备技术有乳化液挥发法、喷雾干燥法、相分离法等。

3、例如，日本武田药品工业株式会社的中国专利申请cn101444476a公开了一种新微球和其生产方法，通过将w/o型乳液分散在含甘露糖醇的外水相中，将该分散体进行水中干燥法干燥，其中，w/o型乳液由内水相和油相组成，内水相含生理活性物质或其盐，油相由重均分子量15000至50000的乳酸聚合物或其盐在有机溶剂中的溶液组成。上述制备方法得到的亮丙瑞林微球能够实现可持续释药。但是，微球均一性，载药量与包封率仍有待提高。此外，仍需要解决一些制备方法得到的微球在释药过程中易产生突释现象的问题。

4、因此，目前仍需要一种包封率高、稳定释放、合成工艺简单的注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球及其制备方法。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的技术问题，发明人进行了深入研究，发现通过某些表面活性剂与亮丙瑞林结合后分散于脂溶性高分子聚合物中，同时采用特定制备方法能够得到具有优异缓释效果的醋酸亮丙瑞林缓释微球。具体地，本发明包括以下内容。

2、本发明的第一方面，提供一种醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备方法，其包括以下步骤：

3、(1)使醋酸亮丙瑞林水溶液与硬脂酸在液氮氛围下迅速冷冻，随后进行冷冻干燥处理，得到第一混合物；

4、(2)使聚丙交酯-乙交酯共聚物溶于有机溶剂，向其中加入所述第一混合物并搅拌溶解，得到第二混合物；

5、(3)使所述第二混合物雾化干燥，然后去除所述有机溶剂，添加药学上可接受的辅料混合进行冻干处理，得到所述醋酸亮丙瑞林缓释微球。

6、在某些实施方案中，根据本发明所述的制备方法，其中，所述微球的粒径范围为1-150μm。

7、在某些实施方案中，根据本发明所述的制备方法，其中，所述有机溶剂选自氯化物溶剂、醇溶剂、四氢呋喃、丙酮和乙酸乙酯组成的组中的至少之一。

8、在某些实施方案中，根据本发明所述的制备方法，其中，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为5000-80000，其多分散度小于或等于2.5，其中，丙交酯和乙交酯摩尔百分比为(50-75):(25-50)。

9、在某些实施方案中，根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(1)中，所述醋酸亮丙瑞林为1-50重量份，所述硬脂酸为0.01-2重量份；步骤(2)中，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物为10-90重量份。

10、在某些实施方案中，根据本发明所述的制备方法，其中，进行雾化干燥的物料进气压力为0.1-1.0mpa，进气速度2-104m3/min，物料流速20-100ml/min。

11、在某些实施方案中，根据本发明所述的制备方法，其中，进行雾化干燥的进风温度为30-80℃。

12、在某些实施方案中，根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(1)处理后的醋酸亮丙瑞林粒径在0.1-1μm。

13、本发明的第二方面，提供一种醋酸亮丙瑞林缓释微球，其根据第一方面所述的制备方法得到，其中，所述醋酸亮丙瑞林缓释微球包含10-90重量份的聚丙交酯-乙交酯共聚物、1-50重量份的亮丙瑞林、0.01-2重量份的表面活性剂硬脂酸和10-22重量份辅料。

14、在某些实施方案中，根据本发明所述的醋酸亮丙瑞林缓释微球，其中，所述醋酸亮丙瑞林可在超过30天的时间内释放，从而实现所述醋酸亮丙瑞林的缓释和控释。

15、本发明的第三方面，提供醋酸亮丙瑞林缓释微球在制备用于治疗或改善性激素相关疾病的治疗剂中的用途。

16、本发明的技术效果包括：

17、(1)本发明对处方条件和制备工艺进行重现，制备了不同批次样品，比较了其理化性质，并验证了本发明的制备工艺的重现性。通过测定各批次微球载药量，包封率，释放度，稳定性等，对制备出微球的质量进行了评价，发现本发明的工艺条件制备出的微球理化性质稳定，质量优良，制备方法可靠。

18、(2)本发明对制备出的微球进行释放度、载药量、粒度、大鼠睾酮实验，结果表明其与原研醋酸亮丙瑞林微球(抑那通hc458)一致。

19、(3)本发明解决了目前微球类药物由于多是蛋白质类大分子而易发生降解产生杂质，从而影响微球质量的缺陷。

20、(4)本发明中所制备出的微球，经过长期稳定性试验，理化性质基本稳定，微球的外观形态，粒径分布等均没有受到影响。载药量保持稳定，亮丙瑞林微球含量没有太大改变，有关物质均符合限度要求，且30天时累积释放度高于90％，符合释放度要求。

技术特征：

1.一种醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备方法，其特征在于，所述微球的粒径范围为1-150μm。

3.根据权利要求2所述的醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括氯化物溶剂、醇溶剂、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯或其组合。

4.根据权利要求3所述的醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备方法，其特征在于，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为5000-80000道尔顿，其多分散度小于或等于2.5，其中，丙交酯和乙交酯摩尔百分比为(50-75):(25-50)。

5.根据权利要求4所述的醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述醋酸亮丙瑞林为1-50重量份，所述硬脂酸为0.01-2重量份；步骤(2)中，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物为10-90重量份。

6.根据权利要求5所述的醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备方法，其特征在于，进行雾化干燥的物料进气压力为0.1-1.0mpa，进气速度2-104m3/min，物料流速20-100ml/min，进风温度为30-80℃。

7.根据权利要求6所述的醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)处理后的醋酸亮丙瑞林粒径为0.1-1μm。

8.一种醋酸亮丙瑞林缓释微球，其特征在于，根据权利要求1-7任一项所述的制备方法得到。

9.根据权利要求8所述的醋酸亮丙瑞林缓释微球，其特征在于，所述醋酸亮丙瑞林能够在超过30天的时间内释放，从而实现所述醋酸亮丙瑞林的缓释。

10.根据权利要求8或9所述的醋酸亮丙瑞林缓释微球在制备用于治疗或改善性激素相关疾病的治疗剂中的用途。

技术总结
本发明公开一种醋酸亮丙瑞林缓释微球及其制备方法。其中该缓释微球包含10‑90重量份的高分子聚合物、1‑50重量份的醋酸亮丙瑞林、0.01‑2重量份的表面活性剂和10‑22重量份的甘露醇。本发明的缓释微球与原研的醋酸亮丙瑞林微球一致，并且本发明制备的醋酸亮丙瑞林缓释微球理化性质基本稳定，载药量保持稳定，亮丙瑞林微球含量没有太大改变，有关物质均符合限度要求，其在30天时累积释放度高于90％，符合释放度要求。

技术研发人员：郭光明,王玉霞,李志刚
受保护的技术使用者：北京博恩特药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13