川陈皮素作为EPOR小分子激动剂在缺氧损伤中的制药应用

本发明属于生物制药，具体涉及川陈皮素作为epor小分子激动剂在缺氧损伤中的制药应用。

背景技术：

1、促红细胞生成素(erythropoietin,epo)是一种酸性糖蛋白激素，主要由肾脏分泌，其通过与体内促红细胞生成素受体(erythropoietin receptor,epor)结合发挥广泛的生物学效应。epo是参与人体造血的必需激素之一，可促进红系祖细胞的分化和增殖，增加血红蛋白水平，改善贫血症状。epo在临床上多用于治疗肾性贫血及肿瘤相关贫血。1989年，通过基因重组技术研制的重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin,rhepo)开始应用于临床。在肾性贫血以及肿瘤化疗相关贫血、围术期贫血、骨髓衰竭性疾病贫血的治疗中广泛应用。然而，epo与rhepo均需要注射给药，患者依从性较低，且作为大分子蛋白质类药物存在着储存条件苛刻的问题，此外其还存在容易导致高血压、血栓、导致肿瘤等疾病进展的不良事件发生的弊端。

2、近年来，由于在非造血组织中epor的广泛发现，epo血液学以外的生理效应被广泛关注，如抗凋亡、血管生成、免疫调节、神经保护等。因而在epo-epor循环通路中开发出有效的治疗药物具备极大的开发价值和临床意义。研究表明，epor的激活是引发其下游信号通路的必须途径，因而开发出分子量小、可口服给药以及可穿越血脑屏障的epor小分子激动药具备极大的开发潜能和临床价值。然而，目前关于epor小分子激动剂的研究较少，仅有报道称巨大戟醇-3，20二苯甲酸二甘醇酯是一种潜在的epor小分子激动剂，其通过物理吸附与epor的结合，在低剂量时与受体形成激动作用，而在高剂量时产生拮抗作用，然而对于其与epor的结合情况及作用力分析仍有待研究。

3、陈皮(citrus reticulata)是为芸香科植物橘及其栽培变种的干燥成熟果皮，主产于我国福建、浙江、广东等地，味苦、辛，性温，具有理气健脾，燥湿化痰的功效，是一味常用中药,也是药食两用佳品。陈皮药理作用广泛,在护肝、抗肿瘤、抗呼吸系统疾病中均发挥着积极作用。从陈皮中提取的中药活性成分川陈皮素具有抗肿瘤、降糖、抑制氧化应激、抑制炎症反应、保护心血管等多种药理作用。然而，川陈皮素作为epor小分子激动药在肾脏缺氧的治疗中的作用并没有任何相关报道。

技术实现思路

1、为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供川陈皮素作为epor小分子激动剂在缺氧损伤中的制药应用。

2、为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

3、本发明公开了川陈皮素作为epor小分子激动剂在制备治疗缺氧损伤所导致的疾病的治疗药物中的应用，所述的药物与epor蛋白特异性结合。

4、优选地，所述的药物为能够与epor蛋白的arg178位点特异性结合的药物。

5、优选地，所述的药物是以epor蛋白为靶标的药物。

6、进一步优选地，所述的药物为特异性激活epor引发下游钙信号及camp水平升高的药物。

7、优选地，所述的药物为针对机体整体或局部器官缺氧损伤的药物。

8、进一步优选地，所述的药物为针对缺氧所致的肾脏损伤的药物。

9、更进一步优选地，所述的药物为增加缺氧损伤条件下肾小球系膜细胞增殖率、降低凋亡率的药物。

10、进一步优选地，所述的药物为保护肾小球系膜细胞免受缺氧损伤的药物。

11、本发明还公开了一种改善缺氧所致的细胞损伤的药物，所述药物是由川陈皮素以及药学上可接受的辅料制成的制剂。

12、优选地，所述药物是针对肾小球系膜细胞缺氧损伤的药物。

13、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

14、本发明公开了川陈皮素作为epor小分子激动剂在缺氧损伤中的制药新用途，本发明首次揭示了川陈皮素能够与epor特异性结合，通过sio2-epor/cmc模型分析，确定了川陈皮素与epor的结合特异性；利用分子对接技术，明确了川陈皮素与epor的结合位点；利用前沿分析技术及非线性色谱分析，明确了川陈皮素与epor的相互作用力；通过荧光钙呈像技术、camp水平测定明确了川陈皮素对epor的内在活性；通过细胞活性实验及增殖凋亡实验，明确了川陈皮素对缺氧所致细胞损伤的保护作用。以上研究结果充分明确了川陈皮素作为epor小分子激动剂对缺氧所致肾脏损伤的保护作用。

技术特征：

1.川陈皮素作为epor小分子激动剂在制备治疗缺氧损伤所导致的疾病的治疗药物中的应用，其特征在于，所述的药物与epor蛋白特异性结合。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为能够与epor蛋白的arg178位点特异性结合的药物。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物是以epor蛋白为靶标的药物。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的药物为特异性激活epor引发下游钙信号及camp水平升高的药物。

5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为针对机体整体或局部器官缺氧损伤的药物。

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的药物为针对缺氧所致的肾脏损伤的药物。

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的药物为增加缺氧损伤条件下肾小球系膜细胞增殖率、降低凋亡率的药物。

8.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的药物为保护肾小球系膜细胞免受缺氧损伤的药物。

9.一种改善缺氧所致的肾脏细胞损伤的药物，其特征在于，所述药物是由川陈皮素以及药学上可接受的辅料制成的制剂。

10.如权利要求9所述的改善缺氧所致的细胞损伤的药物，其特征在于，所述药物是针对肾小球系膜细胞缺氧损伤的药物。

技术总结
本发明公开了川陈皮素作为EPOR小分子激动剂在缺氧损伤中的制药应用，属于肾脏缺氧损伤药物的制备技术领域，本发明利用色谱学方法及计算机模拟分子对接技术明确了川陈皮素与EPOR蛋白的结合特性；利用荧光钙成像技术及cAMP水平测定，确定了川陈皮素对EPOR的内在活性；通过细胞活性实验及细胞凋亡实验，确定了川陈皮素对于缺氧损伤的肾小球系膜细胞的保护作用。以上技术明确了川陈皮素作为一种新型的EPOR小分子激动剂，对于缺氧所致的细胞损伤的保护作用。

技术研发人员：陈莉娜,刘娜,孙雨茁,易鑫尧,马维娜,贺浪冲
受保护的技术使用者：西安交通大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12